[发明专利]作为抗凝剂的邻氨基苯甲酰胺衍生物

摘要

本发明涉及式(III)的化合物，其B、C、D、E、R¹、R²和R³见说明书中所述。这些化合物可用作抗凝剂。∴

主权项

1、单个立体异构体或其混合物形式的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：A是＝CH-或＝N-；m是1至3；n是1至4；D是-N(R⁵)-C(Z)-或-N(R⁵)-S(O)_p-，其中p是0至2；Z是氧原子、硫原子或H₂；而氮原子直接连接在具有R¹和R²取代基的苯环上；E是-C(Z)-N(R⁵)-或-S(O)_p-N(R⁵)-，其中p是0至2；Z是氧原子、硫原子或H₂；而氮原子可以连接在具有R¹和R²取代基的苯环上或连接在具有R⁴取代基的芳香环上；每个R¹独立地为氢原子、烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR⁵、-S(O)_p-R⁹(其中p是0至2)、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁵)R⁶、-O-C(O)R⁵或-N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵；或者两个相邻的R¹与它们连接的碳原子一起形成稠合在苯环上的杂环，该杂环选择性地被一个或多个烷基、芳基或芳烷基取代；R²为氢原子、烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、氰基、-OR⁵、-S(O)_p-R⁹(其中p是0至2)、-C(O)OR⁵、-OC(O)-R⁵、-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R¹⁰)R¹¹、-C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹、-C(R⁷)H-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹、-C(R⁷)H-OR⁵、-C(R⁷)H-R⁸-OR⁵、-C(R⁷)H-S(O)_p-R⁹(其中p是0至2)、-C(R⁷)H-R⁸-S(O)_p-R⁹(其中p是0至2)、-O-R⁸-S(O)_p-R⁹(其中p是0至2)、-C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶、-C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)R⁶、-O-R⁸-CH(OH)-CH₂-N(R¹⁰)R¹¹、-O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹、-O-R⁸-O-C(O)R⁵、-O-R⁸-CH(OH)-CH₂-OR⁵、-O-(R⁸-O)_t-R⁵(其中t是1至6)、-O-(R⁸-O)_t-R¹⁹(其中t是1至6)、-O-R⁸-C(O)R⁵、-O-R⁸-C(O)R¹⁹、-O-R⁸-C(O)OR⁵、-N(R⁵)-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹、-S(O)_p-R⁸-N(R⁵)R⁶(其中p是0至2)、-S(O)_p-R⁸-C(O)OR⁵(其中p是0至2)或-N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵；R³是式(i)基团：其中：r是1或2；R¹³是氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、-N(R⁵)R⁶、-C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶、-OR⁵、-R⁸-OR⁵、-S(O)_p-R⁸-N(R⁵)R⁶，其中p是0至2)或杂环基烷基(其中该杂环选择性地被选自烷基、卤素、芳烷基、硝基或氰基的一个或多个取代基取代；而每个R¹⁴独立地选自氢原子、烷基、卤素、甲酰基、乙酰基、氰基、-R⁸-CN、-N(R¹⁰)R¹¹、-C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹、-C(R⁷)H-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹、-C(R⁷)H-N^_(R⁹)(R¹⁶)₂、-C(R⁷)H-R⁸-N^_(R⁹)(R¹⁶)₂、-C(O)OR⁵、-C(R⁷)H-C(O)OR⁵、-C(R⁷)H-R⁸-C(O)OR⁵、-OR⁵、-C(R⁷)H-OR⁵、-C(R⁷)H-R⁸-OR⁵、-C(R⁷)H-O-R¹⁵、-S(O)_p-R¹⁵(其中p是0至2)、-C(R⁷)H-S(O)_p-R¹⁵(其中p是0至2)、-C(R⁷)H-R⁸-S(O)_p-R¹⁵(其中p是0至2)、-S(O)_p-N(R⁵)R⁶(其中p是0至2)、-C(O)N(R⁵)R⁶、-C(R⁷)H-C(O)N(R⁵)R⁶、-C(R⁷)H-R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶、-C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)_t-R⁵(其中t是1至6)、-C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)-(R⁸-O)_t-R⁵(其中t是1至6)、-C(R⁷)H-O-(R⁸-O)_t-R⁵(其中t是1至6)、-C(R⁷)H-R⁸-O-(R⁸-O)_t-R⁵(其中t是1至6)、-O-R⁸-CH(OH)-CH₂-OR⁵、-C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH₂-OR⁵、-C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]_t-CH₂-OR⁵(其中t是1至6)、-C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)₂-N(R¹⁰)R¹¹、-C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-N(R¹⁰)R¹¹、-C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-R¹⁰、-C(NR¹⁷)-N(R⁵)R⁶、-C(R⁷)H-C(NR¹⁷)-N(R⁵)R⁶、-C(R⁷)H-O-N(R⁵)R⁶，杂环基团(其中该杂环基团不通过氮原子连接式(i)基团，并选择性地被烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、氧代基团、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-N(R⁵)R⁶或-C(O)N(R⁵)R⁶取代)、或杂环基烷基(其中该杂环基团不通过氮原子连接烷基，并选择性地被选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、氧代基团、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-N(R⁵)R⁶和-C(O)N(R⁵)R⁶的一个或多个取代基取代)；或者R³是式(ii)的基团：其中：v是1至4；R¹³是如上式(i)定义；而R¹⁴是如上式(i)定义；每个R⁴独立地为氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-N(R⁵)R⁶、-C(O)N(R⁵)R⁶或-R⁸-N(R⁵)R⁶；R⁵和R⁶彼此独立地为氢原子、烷基、芳基或芳烷基；每个R⁷独立地是氢原子或烷基；每个R⁸独立地是直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基；每个R⁹独立地是烷基、芳基或芳烷基；R¹⁰和R¹¹彼此独立地为氢原子、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、甲酰基、氰基、-R⁸-CN、-OR⁵、-R⁸-OR⁵、-S(O)_p-R¹⁵(其中p是0至2)、-R⁸-S(O)_p-R¹⁵(其中p是0至2)、-N(R⁵)R⁶、-R⁸-N(R⁵)R⁶、-R⁸-C(O)OR⁵、-C(O)-R¹⁵、-C(O)NH₂、-R⁸-C(O)NH₂、-C(S)NH₂、-C(O)-S-R⁵、-C(O)-N(R⁵)R¹⁵、-R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵、-C(S)-N(R⁵)R¹⁵、-R⁸-N(R⁵)-C(O)H、-R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵、-C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶、-C(N(R⁵)R⁶)＝C(R¹⁸)R¹⁰、-R⁸-N(R⁵)-P(O)(OR⁵)₂、环烷基(选择性地被选自烷基、卤素和-OR⁵的一个或多个取代基取代)、杂环基(选择性被烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、氧代基团、-OR⁵、-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、-S(O)_p-R⁹(其中p是0至2)、-R⁸-S(O)_p-R⁹(其中p是0至2)、-N(R⁵)R⁶或-C(O)N(R⁵)R⁶取代)、或杂环基烷基(选择性地被选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、氧代基团、-OR⁵、-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、-S(O)_p-R⁹(其中p是0至2)、-R⁸-S(O)_p-R⁹(其中p是0至2)、-N(R⁵)R⁶和-C(O)N(R⁵)R⁶的一个或多个取代基取代)；或者R¹⁰与R¹¹与它们连接的氮原子一起形成含有0至3个其它杂原子的N-杂环，该N-杂环选择性地被选自烷基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、氧代基团、硝基、氰基、-R⁸-CN、＝N(R¹⁷)、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、-N(R⁵)R⁶、-R⁸-N(R⁵)R⁶、-C(O)N(R⁵)R⁶、-R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶、-N(R⁵)-N(R⁵)R⁶、-C(O)R⁵、-C(O)-(R⁸-O)_t-R⁵(其中t是1至6)、-S(O)_p-R⁹(其中p是0至2)、-R⁸-S(O)_p-R⁹(其中p是0至2)、-(R⁸-O)_t-R⁵(其中t是1至6)、杂环基(选择性地被选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-N(R⁵)R⁶和-C(O)N(R⁵)R⁶的一个或多个取代基取代)的一个或多个取代基取代；R¹²是α-氨基酸的侧链；每个R¹⁵独立地是烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-R⁸-O-C(O)-R⁵、-R⁸-OR⁵、-N(R⁵)R⁶、-R⁸-N(R⁵)R⁶、-R⁸-C(O)OR⁵、杂环基(选择性地被选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-OR⁵、-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、-N(R⁵)R⁶和-C(O)N(R⁵)R⁶的一个或多个取代基取代)或杂环基烷基(选择性地被选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-OR⁵、-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、-N(R⁵)R⁶和-C(O)N(R⁵)R⁶的一个或多个取代基取代)；或者R⁵和R¹⁵与它们连接的氮原子一起形成含0至3个其它杂原子的N-杂环，该N-杂环选择性地被选自烷基、芳基、芳烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、-OR⁵、-C(O)OR⁵、氨基羰基、单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基的一个或多个取代基取代；每个R¹⁶独立地是烷基、芳基、芳烷基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁵)R⁶、环烷基(选择性地被选自烷基、卤素和-OR⁵的一个或多个取代基取代)、杂环基(选择性地被选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-N(R⁵)R⁶和-C(O)N(R⁵)R⁶的一个或多个取代基取代)、或杂环基烷基(选择性地被选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-N(R⁵)R⁶或-C(O)N(R⁵)R⁶的一个或多个取代基取代)；或者两个R¹⁶与它们连接的氮原子(且其中R⁹取代基不存在)一起形成含0至3个其它杂原子的芳香N-杂环，该N-杂环选择性地被选自烷基、芳基、芳烷基、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、-N(R⁵)R⁶、-R⁸-N(R⁵)R⁶、-C(O)R⁵、-C(O)-(R⁸-O)_t-R⁵(其中t是1至6)和-(R⁸-O)_t-R⁵(其中t是1至6)的一个或多个取代基取代；每个R¹⁷独立地为氢原子、烷基、芳基、芳烷基、氰基、-OR⁵、-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、-C(O)-N(R⁵)R⁶或-R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶；R¹⁸是氢原子、烷基、芳基、芳烷基、氰基、-C(O)OR⁵或-NO₂；而每个R¹⁹为环烷基、卤代烷基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁵)R⁶、-R⁸-C(O)OR⁵、-R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶、杂环基(选择性地被烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-N(R⁵)R⁶或-C(O)N(R⁵)R⁶取代)、或杂环基烷基(选择性地被选自烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-N(R⁵)R⁶或-C(O)N(R⁵)R⁶的一个或多个取代基取代)；条件是：(a)当A是＝CH-，m是1，n是1，D是-N(H)-C(O)-(其中氮原子直接连接在带有R¹和R²取代基的苯环上)，E是-C(O)-N(H)-(其中氮原子直接连接在带有R⁴取代基的苯环上)，R¹是氢原子而R²在5位且是甲基，R⁴在4位且是氟，则R³不可以是其中v是1、R¹⁴是氢原子而R¹³是氯的式(ii)基团；(b)当A是＝CH-，m是1，n是1，D是-N(H)-C(O)-(其中氮原子直接连接在带有R¹和R²取代基的苯环上)，E是-N(H)-C(O)-(其中氮原子直接连接在带有R¹和R²取代基的苯环上)，R¹是氢原子而R²是氢原子，R⁴在3位且是-C(O)-NH₂，则R³不可以是其中v是1、R¹⁴是氢原子而R¹³是氯的式(ii)基团。