[发明专利]k受体的阿片样肽

摘要

本发明提供了一类对κ阿片样物质受体(KOR)具有高选择性，具有持久的外周作用，而且基本上不进入脑内的肽，它具有4个D型氨基酸残基构成的序列，其C末端是单取代或二取代的酰胺。代表性化合物与KOR的亲和力是与μ阿片样物质受体(MOR)亲和力的至少1000倍，ED₅₀不超过0.5mg/kg，它们包括：H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt，H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-吗啉基，H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-吡啶甲基，H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr，H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-硫代吗啉基，H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NEt2，H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe，H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-吗啉基，H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-吡啶甲基，H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-环丙基，H-D-Ala(2Thi)-D-3，4Cpa-D-Leu-D-Arg-吗啉基，H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-吗啉基，H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH(Aeb)，H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-吗啉基，H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-哌嗪基，和H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh)。

主权项

1.一种合成阿片样肽酰胺或其药学上认可的盐，它与κ阿片样物质受体的亲和力是其与μ阿片样物质受体亲和力的至少1,000倍，并在体内给予后具有持久的作用，所述肽的通式为： H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q其中，Xaa1是(A)D-Phe，(CαMe)D-Phe或D-Ala(环戊基或噻吩基)，A是H，NO2，F，Cl或CH3；Xaa2是(A’)D-Phe，D-1Nal，D-2Nal，A’是A或3，4Cl2；Xaa3是D-Nle，(B)D-Leu，D-Hle或D-Ala(环戊基)，B是H或CαMe；Xaa4是D-Arg，D-Har，D-nArg，D-Lys，D-Amf，D-Gmf，D-Dbu或D-Orn；Q是NR1R2，吗啉基，硫代吗啉基，(C)哌啶基，哌嗪基，Ecp，Pcp，4，4-二低级烷基取代的哌嗪基或ε-赖氨酰基，R1是低级烷基，Ahx，4Acx，hEt，苄基，4Nbz，4Abz，Aeb，氨基环己基，2-噻唑基，2-吡啶甲基，3-吡啶甲基，4-吡啶甲基，Aao，Aoo，Hch，Ghx或Gao，R2是H或低级烷基；C是H，4-羟基或4-氧基。