[发明专利]核受体配体及配体结合结构域

摘要

本发明涉及用于设计能结合核受体的配体、核受体晶体结构、核受体的合成配体的方法,以及使用合成配体的方法。

主权项

1.用于调节甲状腺激素受体活性的方法，该方法包括向哺乳动物使用下列通式所示化合物：其中所述的化合物空间上或优选地适配TR配体结合结构域(TRLBD)并且含有下列取代基：(i)R1取代基，其中含有能与精氨酸侧链氮原子相互作用的阴离子基团，该精氨酸选自下列残基：人TR-α中的Arg228、Arg262和Arg266残基以及人TR-β中的Arg282、Arg316和Arg320残基。其中阴离子团距氮原子约1.7-4.0埃；(ii)R2-取代基，其中包括在空间上适配TRLBD的疏水或亲水基团；(iii)R3-取代基，其中包括能与丝氨酸、丙氨酸和/或异亮氨酸中的侧链原子相互作用的疏水或亲水基团，这些氨基酸对应于人TR-α中的SeR260、Ala263和Ile299残基以及人TR-β中的SeR314、Ala317和Ile352，其中的疏水或亲水基团距侧链原子约1.7-4.0埃；(iv)R5-取代基，其中包括能与苯丙氨酸和/或异亮氨酸中的侧链原子相互作用的疏水或亲水基团，这些氨基酸对应于人TR-α中的Phe218、Ile221和Ile222以及人TR-β中的Phe272、Ile275和Ile276，其中的疏水或亲水基团距侧链原子约1.7-4.0埃；(v)R6-取代基，其中包括在空间上适配TRLBD的疏水或亲水基团；(vi)X-取代基，其中包括能与亮氨酸中的侧链原子相互作用的疏水或亲水基团，该氨基酸对应于人TR-α中的Leu276和Leu292以及人TR-β中的Leu330和Leu346，其中的疏水或亲水基团距侧链原子约1.7-4.0埃；(vii)R2’-取代基，其中包括在空间上适配TRLBD的疏水或亲水基团；(viii)R3’-取代基，其中包括能与苯丙氨酸、甘氨酸和/或甲硫氨酸中的侧链原子相互作用的疏水基团，这些氨基酸对应于人TR-α中的Phe215、Gly290和Met388以及人TR-β中的Phe269、Gly344和Met442，其中的疏水基团距侧链原子约1.7-4.0埃；(ix)R4’-取代基，其中包括氢键供体或受体基团，该基团能与组氨酸中的侧链碳或氮原子相互作用，该组氨酸对应于人TR-α中的His381以及人TR-β中的His435，其中的氢键供体或受体基团距侧链原子约1.7-4.0埃；(x)R5’-取代基，其中包括在空间上适配TRLBD的疏水或亲水基团；(xii)R5’-取代基，其中包括在空间上适配TRLBD的疏水或亲水基团；其中所述的化合物不包括附录I所引用参考文献中公开的甲状腺氨酸或甲状腺氨酸-样化合物，并且其中所述TR的活性可以被调节。