[发明专利]用于早老性痴呆的临死前诊断和体内成像以及预防淀粉样沉积的化合物

摘要

公开的内容有结合淀粉样蛋白的化合物(其为柯胺G衍生物)、含这些化合物的药物组合物以及应用这些化合物在体内识别早老性痴呆并诊断其它以淀粉样变性为特征的疾病例如唐氏先天愚症的方法。另外还公开了含有柯胺G及其衍生物的药物组合物和应用这些组合物以预防在淀粉样变性相关疾病中的细胞变性和淀粉样蛋白诱导的毒性。同时还公开了应用柯胺衍生物对生物活组织和死后组织的组织匀浆中的淀粉样蛋白沉积进行定量的方法。

主权项

1、式Ⅰ所示的结合淀粉样蛋白的化合物或其水溶性的非毒性盐：其中为N=N-Q、CR′=N-Q、N=CR′-Q、CR′2-NR′-Q、NR′-CR′2-Q、(CO)-NR′-Q、NR′-(CO)-Q或NR′-NR′-Q(其中R′代表H或低级烷基)；X为C(R″)2(其中各个R″独立地为H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH2)nOR′，其中n=1、2或3，CF3、CH2-CH2F、O-CH2-CH2F、CH2-CH2-CH2F、O-CH2-CH2-CH2F、CN、(C=O)-R′、N(R′)2、NO2、(C=O)N(R′)2、O(CO)R′、OR′、SR′、COOR′、RPh、CR′=CR′-RPh、CR2′-CR2′-RPh(其中RPh代表未取代或取代苯基，所述的苯基取代基选自为R″所定义的任何非苯基取代基)、三烷基锡、如下式的四唑或噁二唑：其中R′为氢或低级烷基)或者X为CR′=CR′、N=N、C=O、O、NR′(其中R′代表氢或低级烷基)、S、或SO2；各个R1和R2独立地为H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH2)nOR′，其中n=1、2或3，CF3、CH2-CH2F、O-CH2-CH2F、CH2-CH2-CH2F、O-CH2-CH2-CH2F、CN、(C=O)-R′、N(R′)2、NO2、(C=O)N(R′)2、O(CO)R′、OR′、SR′、COOR′、三烷基锡、RPh、CR′=CR′-RPh、CR′2-CR′2-RPh(其中RPh代表未取代或取代苯基，所述的苯基取代基选自为R1和R2所定义的任何非苯基取代基)、如下式的四唑或噁二唑：其中R′为氢或低级烷基)，或者三氮烯类(其中R8和R9为低级烷基)：或：，并且当式Ⅰ化合物为1，4-重氮苯化合物时，至少一个R2不为氢、OCH3、CH3或卤素；每个Q独立地选择下列结构之一，其中各个结构含有羧酸或类似羧酸的官能团：ⅠA、ⅠB、ⅠC、ⅠD、ⅠE、ⅠF和ⅠG，其中其中ⅠA的结构为：其中各个R3、R4、R5、R6或R7独立地具有与上面R1相同的定义；在这两个Q′中的R3、R4、R5、R6或R7中至少有一个基团为羟基、巯基、四唑基、噁二唑基、NO2或羧基；并且当式Ⅰ化合物为4，4′-重氮联苯化合物时，R1或R2中至少有一个基团为卤素；ⅠB的结构为：其中：各个R10、R11、R12、R13、R14、R15或R16独立地具有与上面R1相同的定义；在这两个Q′的R10、R11、R12、R13、R14、R15或R16中至少有一个基团为羟基、巯基、四唑基、噁二唑基、NO2或羧基；当式Ⅰ化合物为4，4′-重氮联苯化合物时，R1或R2中至少有一个基团为卤素；ⅠC具有下列结构：其中各个R17、R18、R19、R20或R21按照上面的R1所定义；ⅠD具有下列结构其中：各个R22、R23或R24独立地按照R1所定义，和代表杂环，选自下列六个结构式之一：ⅠE具有下列结构：其中：各个R25、R26或R27独立地具有与上面R1相同的定义，和代表杂环，该杂环选自下列六个结构之一：ⅠF具有下列结构：其中：在这两个Q′中，在R28、R29、R30、R31或R32中，恰好有一个基团为上面式Ⅰ所定义的连接各个其它的R28、R29、R30、R31或R32独立地具有同上面R1相同的定义；R28、R29、R30、R31或R32中至少有一个基团为羟基、巯基、四唑基、噁二唑基、硝基或羧基；ⅠG具有下列结构：其中：在这两个Q′中，在R33、R34、R35、R36或R37、R38或R39中，恰好有一个基团为上面式Ⅰ所定义的连接各个其它的R33、R34、R35、R36或R37、R38或R39独立地具有同上面R1相同的定义；R33、R34、R35、R36或R37、R38或R39中至少有一个基团为羟基、巯基、四唑基、噁二唑基、硝基或羧基；或者其中：为NR′-N=Q(其中R′代表H或低级烷基)，各个独立地选自下列ⅡA或ⅡB结构之一，其中，ⅡA具有下列结构：其中：各个R40-R47独立地为H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH2)nOR′，其中n=1、2或3，CF3、CH2-CH2F、O-CH2-CH2F、CH2-CH2-CH2F、O-CH2-CH2-CH2F、CN、(C=O)-R′、N(R′)2、NO2、(C=O)N(R′)2、O(CO)R′、OR′、SR′、COOR′、RPh、CR′=CR′-RPh、CR2′-CR2′-RPh(其中RPh代表未取代或取代苯基，所述的苯基取代基选自为R1所定义的任何非苯基取代基)、三烷基锡、四唑或噁二唑：其中R′为氢或低级烷基)；ⅡB具有下列结构：其中各个R48和R49独立地为低级烷基、(CH2)nOR′，其中n=1、2或3，CF3、CH2-CH2F、CH2-CH2-CH2F、CN、(C=O)-R′、NO2、(C=O)N(R′)2、COOR′、(C=O)-(CH2)n-(C6H5)，其中n=1、2或3，RPh、CR′=CR′-RPh、CR2′-CR2′-RPh(其中RPh代表未取代或取代苯基，所述的苯基取代基选自为R1所定义的任何非苯基取代基)、如下式的四唑或噁二唑：其中R′为氢或低级烷基)；在两个Q′中，至少有一个R48或R49为(C=O)-R′、NO2、(C=O)N(R′)2、COOR′、CN或如下式的四唑或噁二唑：其中R′为氢或低级烷基)。