[发明专利]制备(－)顺式－3－羟基－1－甲基－4－(2,4,6－三甲氧基苯基)－哌啶的方法

摘要

本发明公开了一种制备(-)顺式-3-羟基-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-哌啶的方法，其特征在于，将1-甲基-哌啶-4-酮转化成氢溴化物，随后用溴转变成3(R，S)-溴-1-甲基-4-氧代哌啶氢溴化物，然后与1，3，5-三甲氧基苯反应形成3(R，S)-溴-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶氢溴化物。通过将反应溶液搅拌到有机溶剂中，3(R，S)-溴-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶氢溴化物起始分离成固体，随后将该产物与水进行混合，然后通过搅拌转化成3(R，S)-羟基-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。将如此制备的产物催化氢化成外消旋3，4-顺式醇，随后通过用手性辅助试剂从外消旋3，4-顺式醇进行外消旋混合物分离，得到对映体醇的(-)顺式-3-羟基-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-哌啶。

主权项

1.制备(-)顺式-3-羟基-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-哌啶(II)的方法，包括：a₁)按照已知方法，将1-甲基哌啶-4-酮(III)转化成氢溴化物，或a₂)在随后溴化之前，通过将1-甲基哌啶-4-酮加入HBr冰乙酸溶液中而将1-甲基哌啶-4-酮(III)直接转化成氢溴化物，然后b)在合适的溶剂中，在0-30℃的温度下，将1-甲基哌啶-4-酮的氢溴化物与溴反应生成3(R，S)-溴-1-甲基-4-氧代哌啶氢溴化物(IV)c)在0-30℃下，通过向反应溶液中加入0.8-1当量的1，3，5-三甲氧基苯(V)将该中间体(IV)直接转化成3(R，S)-溴-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶氢溴化物(VI)并根据需要另外加入乙酸酐以去除反应形成的水d₁)通过将所述反应溶液搅拌到合适的有机溶剂中，首先将化合物(VI)作为固体分离，然后将所得产物与水进行混合，并通过在50-100℃下进行搅拌，生成3(R，S)-羟基-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(VII)或d₂)直接用水处理包含化合物(VI)的反应混合物，然后在50-100℃下通过搅拌进行反应，生成3(R，S)-羟基-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(VII)，然后d₃)将按照d₁)或d₂)得到的反应混合物冷却，如果需要，进一步用水进行稀释并在0-30℃下通过加入碱水溶液将pH值调节至大于12，沉淀出3(R，S)-羟基-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(VII)，通过吸滤过滤出所得粗品，然后根据需要进行纯化，即，将其再次放入盐酸水溶液中，过滤并视需要用水不混溶溶剂进行萃取，然后通过加入碱水溶液将水相调节至pH值大于12，沉淀出3(R，S)-羟基-1-甲基-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(VII)，如果需要，通过用一种或多种合适的有机溶剂或这些溶剂的混合物进行搅拌来提取沉淀产物，以进一步纯化，然后e₁)在合适的溶剂或这些溶剂的混合物中，使用合适的催化剂催化氢化所得产物(VII)，生成外消旋3，4-顺式醇(VIII)其中可能会在还原时少量生成的3，4-反式醇可通过从合适的溶剂中结晶而去除，或e₂)为了氢化，采用化合物(VII)的易得到的酯(IXa)或碳酸酯(IXb)其中R为(C₁-C₁₆)-烷基、(C₆-C₁₄)-芳基-(C₁-C₁₆)-烷基、或(C₆-C₁₄)-芳基，且在结构式(IXa)中还可以是羧基-(C₂-C₆)-烷基；得到化合物(Xa)和(Xb)，由此可通过已知方法释放出化合物(VIII)，f1)通过已知方法，使用合适的手性辅助试剂进行拆分，由化合物(VIII)得到对映体纯的顺式醇(II)，或f₂)使用化合物(Xa)或(Xb)进行拆分其中R为(C₁-C₁₆)-烷基、(C₆-C₁₄)-芳基-(C₁-C₁₆)-烷基、或(C₆-C₁₄)-芳基，且在结构式(Xa)中还可以是羧基-(C₂-C₆)-烷基，然后通过已知方法将这些物质转化成化合物(II)，其中可以交换反应步骤e)和f)的顺序，即，早在烯丙基醇(VII)阶段或由其得到的化合物(IXa)和(IXb)阶段时进行拆分。