[发明专利]天冬氨酰蛋白酶抑制剂的前药

摘要

本发明涉及一类天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺类前药。在一具体实施方案中，本发明涉及一类新的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的前药，其特征是活性成分具有良好的水溶性，高口服生物利用率和易于体内产生。本发明还涉及含有这些前药的药物组合物。本发明的前药和药物组合物特别适合于减少药丸负荷和增加患者的顺应性。本发明还涉及用这些前药和药物组合物治疗哺乳动物的方法。

主权项

1.式I化合物，其中，各R1分别选自-C(O)-，-S(O)2-，-C(O)-C(O)-，-O-C(O)-，-O-S(O)2-，-NR2-S(O)2-，-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；各A分别选自含有1-3个环内杂原子的5-7员单环杂环，它可以在连接点上被任选地甲基化，被任选地苯并稠合，通过C1-C3烷基连接物任选地连接和与含有1-2个环内杂原子的5-7员单环杂环任选地稠合，其中未甲基化的THF显然排除在外；各Ht分别选自C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，C6-C10芳基；或一个5-7员饱和或不饱和杂环，其中含有一个或多个选自N，N(R2)，O，S和S(O)n的杂原子；其中所说芳基或所说杂环任选与Q稠合；而且其中任何一个所说Ht都可以任选被一个或多个下列取代基取代：氧代，-OR2，-SR2，-R2，-N(R2)(R2)，-R2-OH，-CN，-CO2R2，-C(O)-N(R2)2，-S(O)2-N(R2)2，-N(R2)-C(O)-R2，-C(O)-R2，-S(O)n-R2，-OCF3，-S(O)n-Q，亚甲基二氧基，-N(R2)-S(O)2-R2，卤素，-CF3，-NO2，Q，-OQ，-OR7，-SR7，-R7，-N(R2)(R7)或-N(R7)2；各Q分别选自一个3-7员饱和、部分饱和或不饱和碳环体系；或一个5-7员饱和、部分饱和或不饱和的含有一个或多个下列杂原子的杂环：O，N，S，-S(O)n或-N(R2)；所说Q可以任选被一个或多个下列基团取代：氧代，-OR2，-R2，-N(R2)2，-NR2-C(O)-R2，-R2-OH，-CN，-CO2R2，-C(O)-N(R2)2，卤素或-CF3；各R2分别选自H和任选被Q取代的C1-C3烷基；各x分别是0或1；各R3分别选自H，Ht，C1-C6烷基和C2-C6链烯基，其中任何一个所说R3(H除外)可以任选被一个或多个下列取代基取代：-OR2，-C(O)-NH-R2，-S(O)n-N(R2)2，Ht，-CN，-SR2，-CO2R2，-N(R2)-C(O)-R2；各n分别是1或2；G，如果存在，选自H，R7或C1-C4烷基，或者，当G是C1-C4烷基时，G与R7彼此直接相连或通过一个C1-C3连接物连接形成一个杂环；或如果G不存在(即(G)x中的x是0时)，则与G相连的氮原子直接与-OR7上的R7基团相连；各D和D’分别选自Q；C1-C5烷基，它可以任选被一个或多个下列取代基取代：C3-C6环烷基，-OR2，-R3，-O-Q，-S-Q和Q；C2-C4链烯基，它可以任选被一个或多个下列取代基取代：C3-C6环烷基，-OR2，-R3，-O-Q和Q；C3-C6环烷基，它可以任选被Q取代或与Q稠合；C5-C6环烯基，它可以任选被R6取代或与R6稠合；各E分别选自Ht；O-Ht；Ht-Ht；-O-R3；-N(R2)(R3)；C1-C6烷基，它可以任选被一个或多个R4和Ht取代；C2-C6链烯基，它可以任选被一个或多个选自R4和Ht的基团取代；C3-C6饱和碳环，它可以任选被一个或多个选自R4或Ht的基团取代；或C5-C6不饱和碳环，它可以任选被一个或多个选自R4或Ht的基团取代；各R4分别选自-OR2，-C(O)-NHR2，-S(O)2-NHR2，卤素，-NR2-C(O)-R2，和-CN；各R5分别选自H和任选被芳基取代的C1-C4烷基；各R6分别选自芳基、碳环和杂环，其中所说的芳基、碳环或杂环可以任选被一个或多个选自下列的基团取代：氧代，-OR5，-R5，N(R5)(R5)，N(R5)-C(O)-R5，-R5-OH，-CN，CO2R5，C(O)-N(R5)(R5)，卤素和CF3；各R7分别选自下列基团：或其中各M分别选自H，Li，Na，K，Mg，Ca，Ba，-N(R2)4，C1-C12烷基，C2-C12链烯基，或-R6；其中，烷基或链烯基中的1-4个-CH2基团(连到Z的-CH2除外)任选被下列杂原子取代：O，S，S(O)，S(O2)或N(R2)；其中，所说烷基，链烯基或R6中的任何氢原子任选被下列取代基取代：氧代，-OR2，-R2，-N(R2)2，-N(R2)3，-R2OH，-CN，-CO2R2，-C(O)-N(R2)2，-S(O)2-N(R2)2，-N(R2)-C(O)-R2，-C(O)R2，-S(O)n-R2，-OCF3，-S(O)n-R6，-N(R2)-S(O)2(R2)，卤素，-CF3或-NO2；M’是H，C1-C12烷基，C2-C12链烯基，或-R6；其中，烷基或链烯基中的1-4个-CH2基团任选被下列杂原子取代：O，S，S(O)，S(O2)或N(R2)；其中，所说烷基，链烯基或R6中的任何氢原子任选被下列取代基取代：氧代，-OR2，-R2，-N(R2)2，-N(R2)3，-R2OH，-CN，-CO2R2，-C(O)-N(R2)2，-S(O)2-N(R2)2，-N(R2)-C(O)-R2，-C(O)R2，-S(O)n-R2，-OCF3，-S(O)n-R6，-N(R2)-S(O)2(R2)，卤素，-CF3或-NO2；Z是CH2，O，S，N(R2)2，或者，当M不存在时，Z是H；Y是P或S；X是O或S；及R9是C(R2)2，O或N(R2)；而且当Y是S时，Z不是S；及R6是一个5-6员饱和、部分饱和或不饱和碳环或杂环体系，或是一个8-10员饱和、部分饱和或不饱和的双环体系，其中所说任何一个杂环体系都含有一个或多个下列杂原子：O，N，S，-S(O)n或-N(R2)；任何一个所说环系任意含有独立地选自下列基团的1-4个取代基：OH，C1-C4烷基，O-C1-C4烷基或OC(O)C1-C4烷基。