[发明专利]整联蛋白受体拮抗剂

摘要

本发明涉及化合物及其衍生物、它们的合成方法以及它们作为整联蛋白受体拮抗剂的用途。更具体地讲,本发明的化合物为整联蛋白受体ανβ3、ανβ5和/或ανβ6的拮抗剂,可以用于抑制骨吸收,治疗和预防骨质疏松并抑制血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化症、炎症、伤口愈合、病毒性疾病、肿瘤生长和转移。

主权项

1．下式的化合物及其药学上可接受的盐：其中X选自具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元或6元单环芳族环系或非芳族环系，其中所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代的，所述环碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代的，和9至14元多环环系，其中一个或多个环为芳环，并且其中多环环系具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代的，所述环碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代的；Y选自-(CH2)m-，-(CH2)m-O-(CH2)n-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，-(CH2)m-S-(CH2)n-，-(CH2)m-SO-(CH2)n-，-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-，-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-，和-(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，其中Y中而非R4中的任何亚甲基(CH2)的碳原子可以被一个或两个R3取代基所取代；Z选自-CH2CH2-和-CH=CH-，其中两个碳原子中的任何一个均可以被一个或两个R3取代基所取代；R1和R2分别独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、(C1-6烷基)p氨基、(C1-6烷基)p氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羟基羰基、羟基碳基C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-8烷基-S(O)p、(C1-8烷基)p氨基羰基、C1-8烷氧基羰基氨基、(C1-8烷基)p氨基羰基氧基、(芳基C1-8烷基)p氨基、(芳基)p氨基、芳基C1-8烷基磺酰氨基和C1-8烷基磺酰氨基；或者在同一碳原子上的两个R1取代基与它们所连接的碳原子一起形成羰基；每个R3独立选自氢，芳基，    C1-10烷基，    芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，    芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，    芳基-(CH2)r-CO-(CH2)s-，    芳基-(CH2)r-CO-N(R4)-(CH2)s-，    芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，    芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，    卤素，    羟基，    氧代，    三氟甲基，    C1-8烷基羰基氨基，    芳基C1-5烷氧基，    C1-5烷氧基羰基，    (C1-8烷基)p氨基羰基，    C1-6烷基羰基氧基，    C3-8环烷基，    (C1-6烷基)p氨基，    氨基C1-6烷基，    芳基氨基羰基，    芳基C1-5烷基氨基羰基，    氨基羰基，    氨基羰基C1-6烷基，    羟基羰基，    羟基羰基C1-6烷基，    HC≡C-(CH2)t-，    C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，    C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，    芳基-C≡C-(CH2)t-，    C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，    CH2=CH-(CH2)t-，    C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，    C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，    芳基-CH=CH-(CH2)t-，    C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，    C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，    C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，    C1-6烷氧基，    芳基C1-6烷氧基，    芳基C1-6烷基，    (C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，    (芳基)p氨基，    (芳基)p氨基C1-6烷基，    (芳基C1-6烷基)p氨基，    (芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，    芳基羰基氧基，    芳基C1-6烷基羰基氧基，    (C1-6烷基)p氨基羰基氧基，    C1-8烷基磺酰氨基，    芳基磺酰氨基，    C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，    芳基磺酰氨基C1-6烷基，    芳基C1-6烷基磺酰氨基，    芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，    C1-8烷氧基羰基氨基，    C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，    芳氧基羰基氨基C1-8烷基，    芳基C1-8烷氧基羰基氨基，    芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，    C1-8烷基羰基氨基，    C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，    芳基羰基氨基C1-6烷基，    芳基C1-6烷基羰基氨基，    芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，    氨基羰基氨基C1-6烷基，    (C1-8烷基)p氨基羰基氨基，    (C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，    (芳基)p氨基碳基氨基C1-6烷基，    (芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，    (芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，    氨基磺酰氨基C1-6烷基，    (C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，    (C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，    (芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，    (芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，    (芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，    C1-6烷基磺酰基，    C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，    芳基磺酰基C1-6烷基，    芳基C1-6烷基磺酰基，    芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，    C1-6烷基羰基，    C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基碳基C1-6烷基，或者当位于同一个碳原子上时，两个R3取代基与它们所连接的碳原子一起形成羰基或环丙基，其中R3的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取代的，前提是对每个R3进行选择以使在产生的化合物中连接R3的所述碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子；每个R4独立选自氢，芳基，氨基羰基，C3-8环烷基，氨基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基，(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，羟基羰基C1-6烷基，C1-8烷基，芳基C1-6烷基，(C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，C1-8烷基磺酰基，C1-8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基C1-8烷氧基羰基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基C1-6烷基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，氨基磺酰基，C1-8烷基氨基磺酰基，(芳基)p氨基磺酰基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰基，芳基磺酰基，芳基C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基羰基，芳硫基羰基，和芳基C1-6烷硫基羰基，其中R4的任何烷基为未取代的或被1-3个R1取代基取代的；R5和R6分别独立选自氢，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，    芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，    芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，    卤素，    羟基，    C1-8烷基羰基氨基，    芳基C1-5烷氧基，    C1-5烷氧基羰基，    (C1-8烷基)p氨基羰基，    C1-6烷基羰基氧基，    C3-8环烷基，    (C1-6烷基)p氨基，    氨基C1-6烷基，    芳基氨基羰基，    芳基C1-5烷基氨基羰基，    氨基羰基，    氨基羰基C1-6烷基，    羟基羰基，    羟基羰基C1-6烷基，    HC≡C-(CH2)t-，    C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，    C3-7环炕基-C≡C-(CH2)t-，    芳基-C≡C-(CH2)t-，    C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，    CH2=CH-(CH2)t-，    C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，    C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，      芳基-CH=CH-(CH2)t-，    C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，    C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，    C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，    C1-6烷氧基，    芳基C1-6烷氧基，    芳基C1-6烷基，    (C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，    (芳基)p氨基，    (芳基)p氨基C1-6烷基，    (芳基C1-6烷基)p氨基，    (芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，    芳基羰基氧基，    芳基C1-6烷基羰基氧基，    (C1-6烷基)p氨基羰基氧基，    C1-8烷基磺酰氨基，    芳基磺酰氨基，    C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，    芳基磺酰氨基C1-6烷基，    芳基C1-6烷基磺酰氨基，    芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，    C1-8烷氧基羰基氨基，    C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，    芳氧基羰基氨基C1-8烷基，    芳基C1-8烷氧基羰基氨基，    芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，    C1-8烷基羰基氨基，    C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，    芳基羰基氨基C1-6烷基，    芳基C1-6烷基羰基氨基，    芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，    氨基羰基氨基C1-6烷基，    (C1-8烷基)p氨基羰基氨基，    (C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，    (芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，    (芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，    (芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，    氨基磺酰氨基C1-6烷基，    (C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，    (C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，    (芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，    (芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，    (芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，    C1-6烷基磺酰基，    C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，    芳基磺酰基C1-6烷基，    芳基C1-6烷基磺酰基，    芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，    C1-6烷基羰基，    C1-6烷基羰基C1-6烷基，    芳基羰基C1-6烷基，    芳基C1-6烷基羰基，    芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，    C1-6烷硫基羰基氨基，    C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，    芳硫基羰基氨基C1-6烷基，    芳基C1-6烷硫基羰基氨基，    芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，    (芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成碳基，其中R5或R6的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取代的，前提是对每个R5和R6进行选择以使在产生的化合物中连接R5和R6的碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子；R7和R8分别独立选自氢，C1-10烷基，芳基，芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，卤素，羟基，C1-8烷基羰基氨基，芳基C1-5烷氧基，C1-5烷氧基羰基，(C1-8烷基)p氨基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C3-8环烷基，(C1-6烷基)p氨基，氨基C1-6烷基，    芳基氨基羰基，    芳基C1-5烷基氨基羰基，    氨基羰基，    氨基羰基C1-6烷基，    羟基羰基，    羟基羰基C1-6烷基，    HC≡C-(CH2)t-，    C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，    C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，    芳基-C≡C-(CH2)t-，    C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，    CH2=CH-(CH2)1-，    C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，    C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，    芳基-CH=CH-(CH2)t-，    C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，    C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，    C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，    C1-6烷氧基，    芳基C1-6烷氧基，    芳基C1-6烷基，    (C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，    (芳基)p氨基，    (芳基)p氨基C1-6烷基，    (芳基C1-6烷基)p氨基，    (芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，    芳基羰基氧基，    芳基C1-6烷基羰基氧基，    (C1-6烷基)p氨基羰基氧基，    C1-8烷基磺酰氨基，    芳基羰基氨基，    芳基磺酰氨基，    C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，    芳基磺酰氨基C1-6烷基，    芳基C1-6烷基磺酰氨基，    芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，    C1-8烷氧基羰基氨基，    C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，    芳氧基羰基氨基C1-8烷基，    芳基C1-8烷氧基羰基氨基，    芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，    C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，    芳基羰基氨基C1-6烷基，    芳基C1-6烷基羰基氨基，    芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，    氨基羰基氨基C1-6烷基，    芳基氨基羰基氨基，    (C1-8烷基)p氨基羰基氨基，    (C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，    (芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，    (芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，    (芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，    氨基磺酰氨基C1-6烷基，    (C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，    (C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，    (芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，芳基磺酰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基磺酰基，芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基C1-6烷基，芳基羰基C1-6烷基，芳基C1-6烷基羰基，芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷硫基羰基氨基，C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，芳硫基羰基氨基C1-6烷基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基，芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，和C7-20多环基C0-8烷基磺酰氨基，其中R7和R8的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取代的，前提是对每个R7和R8进行选择以使在产生的化合物中连接R7和R8的碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子；R9选自氢，C1-8烷基，芳基，芳基C1-8烷基，C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，芳基C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，C1-8烷氨基羰基亚甲基，和C1-8二烷氨基羰基亚甲基；其中每个m独立为0-6的整数；每个n独立为0-6的整数；每个p独立为0-2的整数；每个r独立为1-3的整数；每个s独立为0-3的整数；和每个t独立为0-3的整数。