[发明专利]取代的吡啶和哒嗪化合物及其药物用途

摘要

选定的新的取代吡啶和哒嗪化合物对于预防和治疗疾病,例如TNF－α、IL－1β、IL－6和/或IL－8介导的疾病,以及其它疾病如癌症、疼痛和糖尿病,是有效的。本发明包括新化合物,它的类似物、前药和可药用盐,药物组合物及预防和治疗包括炎症、癌症、疼痛、糖尿病等的疾病和其它病症的方法。本发明还涉及制备这类化合物的方法及这些方法中用到的中间体。

主权项

1．一种下式化合物或其可药用盐其中W是R1、R2、O或N-R3；A和Q彼此独立地是R11或R12；X是N或C-H；J是N-R3、N、C-R1或C-R2，条件是，X或J中至少一个是N或N-R3；以及当W是R1时，则a是一个双键，b是一个单键，而且J不是N-R3或C-R1；当W是R2时，则a是一个双键，b是一个单键，J不是N-R3或C-R2；当W是O或N-R3时，则a是一个单键，b是一个双键，J是N-R3；R1是-Z-Y或-Y；各R3独立地是氢或-Z-Y；条件是，R1、R2和R3中的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-3；R2是(1)氢、卤素、三氟甲基、氰基、-C(O)-OR21或-C(O)-NR5R21基团；(2)烷基，它可任选地被以下基团取代：(a)1-2个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基或烷硫基，和(b)一个杂环基、芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤素、烷基、羧基、甲酰胺基、三氟甲氧基或三氟甲基取代；或者是(3)可任选被1-3个以下基团取代的芳基或杂芳基：氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基、羧基、甲酰胺基、三氟甲氧基或三氟甲基；Z独立地是(1)烷基、链烯基或炔基，它们可任选地被以下基团取代：(a)1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基或卤素，和(b)1-2个杂环基、芳基或杂芳基；或(2)杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基、芳烷基、杂芳基烷基或卤代烷基取代；芳基和杂芳基可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代；各Y独立地是(1)氢；(2)卤素或硝基；(3)-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21或-C(NR5)-NR5R21基团；(4)-OR21、-O-C(O)-R21、-O-C(O)-NR5R21或-O-C(O)-NR22-S(O)2-R20基团；(5)-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR5R21、-S(O)2-NR22-C(O)-R21、-S(O)2-NR22-C(O)-OR20或-S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21基团；或(6)-NR5R21、-NR22-C(O)-R21、-NR22-C(O)-OR20、-NR22-C(O)-NR5R21、-NR22-C(NR5)-NR5R21、-NR22-S(O)2-R20或-NR22-S(O)2-NR5R21基团；各R5独立地是(1)氢；(2)任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、-SO3H或卤素取代的烷基、链烯基或炔基；或(3)任选被1-3个氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基或卤代烷基取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或环烷基烷基；各R20独立地是(1)烷基、链烯基或炔基，它们可任选地被1-3个以下基团取代：氨基，烷氨基，二烷基氨基，烷酰氨基，烷氧基羰基氨基，N-(烷氧羰基)-N-(烷基)氨基，氨基羰基氨基，烷基磺酰氨基，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤素，或者可任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷酰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、烷基或卤代烷基取代的芳基烷氧基、芳基烷硫基、芳基烷磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；(2)任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基或卤代烷基取代的杂环基；或(3)任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、烷基或卤代烷基取代的芳基或杂芳基；各R21独立地是氢或R20；各R22独立地是(1)氢；(2)烷基，它可任选地被杂环基、芳基或杂芳基取代，这些取代基又可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代；或(3)杂环基、芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代；R11是芳基或除“N”-杂芳基之外的杂芳基，R12是“N”-杂芳基，其中芳基、杂芳基和“N”-杂芳基可任选地被1-3个以下基团取代：(1)R30；(2)卤素或氰基；(3)-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32基团；(4)-OR29、-O-C(O)-R29、-O-C(O)-NR31R32或-O-C(O)-NR33-S(O)2-R30基团；(5)-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-S(O)2-NR33-C(O)-R30、-S(O)2-NR33-C(O)-OR30或-S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32基团；或(6)-NR31R32、-NR33-C(O)-R29、-NR33-C(O)-OR30、-NR33-C(O)-NR31R32、-NR33-C(NR31)-NR31R32、-NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR31R32基团；条件是，R11和R12上取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数均为0-1；各R30独立地是(1)烷基、链烯基或炔基，它们可任选地被1-3个以下基团取代：-NR31R31，-CO2R23，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氰基，卤素，或者可任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代的芳基烷氧基，芳基烷硫基，芳烷基磺酰基，杂环基，芳基或杂芳基；(2)杂环基，它可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；或(3)芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代；R29独立地是氢或R30；各R31独立地是(1)氢；(2)可任选地被环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的烷基，上述取代基又可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；(3)芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，它们可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；各R32独立地是(1)氢；(2)任选被环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的烷基，上述取代基可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；或(3)芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，它们可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；和各R33独立地是(1)氢；(2)任选被杂环基、芳基或杂芳基取代的烷基，该杂环基、芳基或杂芳基可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；并且条件是，当X是C-H时，则Q不是苯基；而且当X是N和J是C-H时，A不是4-(甲磺酰基)苯基、4-(氨磺酰基)苯基、4-(三氟甲基羰基氨磺酰基)苯基或4-(甲基氨磺酰基)苯基。