[发明专利]7－卤代和7β,8β－亚甲基－紫杉醇,抗肿瘤用途以及含其药物组合物

摘要

本发明提供了式Ⅰ的7－去氧紫杉醇类似物式Ⅰ(包括式Ⅱ和Ⅲ)化合物用于紫杉醇显示活性同样的癌症,包括人类卵巢癌,乳腺癌,和恶性黑瘤以及肺癌,胃癌,结肠癌,头部和颈部癌,以及白血病。

主权项

1.式I化合物，如果化合物中含有酸性或碱性官能团，包括其药学上可接受的盐：其中：R1选自下列基团-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷基硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1-萘基，2-萘基或3，4-亚甲基二氧基苯基；R2选自-H，-NHC(O)H，-NHC(O)苯基，被1，2或3个C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基、羟基或硝基取代的-NHC(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NH2，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-OH，-NHC(O)-1-金刚烷基，-NHC(O)O-3-四氢呋喃基，-NHC(O)O-4-四氢吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，-NHC(O)C3-C8环烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，苯二(甲)酰亚氨基，-NHC(O)-1-苯基-1-环戊基，-NHC(O)-1-甲-1-环己基；R3选自-H，-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，总的条件是，R2和R3之一是-H，但R2和R3两者不同时为-H；R4为-H或选自基团-OH，-OAc(-OC(O)CH3)，-OC(O)OCH2C(Cl)3，-OCOCH2CH2NH3+HCOO-，-NHC(O)苯基，-NHC(O)OC(CH3)3，-OCOCH2CH2COOH和其药物上可接受的盐，-OCO(CH2)3COOH和其药物上可接受的盐，以及-OC(O)-Z-C(O)-R’[这里Z为亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，-CH＝CH-，1，2-亚环己基或1，2亚苯基，R’为-OH，-OM，-NR’2R’3，-OR’3，-SR’3，-OCH2C(O)NR’4R’5，其中R’2为-H或CH3，R’3是-(CH2)nNR’6R’7或？？？？(CH2)nN+R’6R’7R’8X-，这里n为1-3，R’4为-H或-C1-C4烷基，R’5为-H，-C1-C4烷基，苄基，羟乙基，-CH2COOH或二甲氨基乙基，R’6和R’7为-CH3，-CH2CH3，苄基或R’6和R’7？？与NR’6R’7的氮一起形成吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代基或N-甲基哌嗪基；R’5为-CH3，-CH2CH3或苄基，X-为卤离子，M为由NH3，(HOC2H4)3N、N(CH3)3，CH3N(C2H4)2NH、NH2(CH2)5NH2，N-甲基葡糖胺，NaOH或KOH衍生的阳离子]，-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n为1-3，R2为-H或-C1-C3烷基和R3为-H或-C1-C3烷基]-OC(O)CH(R”)NH2[其中R”选自基团-H，-CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2苯基，-(CH2)4NH2，-CH2CH2COOH，-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]，氨基酸脯氨酸的残基，-OC(O)CH＝CH2，-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO-3Y+，-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3Y+，其中Y+为Na+或N+(Bu)4，-OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH；R5为-H或OH，条件是当R5为-OH时，R4为-H；进一步的条件是当R5是-H时，R4不是-H；R6为-H，若R7为α-R71或β-R72，此处R71和R72之一为-H，R71和R72中的另一个为-X，此处X为卤原子，而且R8为-CH3。当R7为α-H：β-R74时，此处R74和R8一起形成环丙烷环，R6为-H：-H；R10为-H或-C(O)CH3；以及当化合物或者含有酸性或碱性官能团时，并含其药学上可接受的盐。