[发明专利]用于治疗局部缺血的N－[(取代的五元二氮杂或三氮杂二不饱和环)羰基]胍衍生物

摘要

本发明公开了NHE－1抑制剂、所述NHE－1抑制剂的使用方法以及含有所述NHE－1抑制剂的药物组合物。所述NHE－1抑制剂可用于减少由于组织局部缺血所引起的组织损伤。

主权项

1．式Ⅰ化合物，其前药，或所述化合物或所述前药的可药用盐，其中：Z是通过碳连接的含有两个相邻氮原子的五元二氮杂二不饱和环，所述环被最多3个彼此独立地选自R1、R2和R3的取代基选择性地单取代、二取代或三取代；或者Z是通过碳连接的五元三氮杂二不饱和环，所述环被最多2个彼此独立地选自R4和R5的取代基选择性地单取代或二取代；其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地是氢、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C4)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、M或M(C1-C4)烷基，前述的所有(C1-C4)烷基部分均可选择性地含有1-9个氟原子；所述(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代；并且所述(C3-C4)环烷基选择性含有1-7个氟原子；其中M是选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5-8元环，或是选择性含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-6元环稠合组成的二环；所述M在碳或氮上被最多3个取代基选择性取代，如果该残基是单环，则在一个环上被取代，如果该残基是双环，则在一个或同时在两个环上被取代，所述取代基彼此独立地选自R6、R7和R8，其中，R6、R7和R8之一选择性地为选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且选择性地被(C1-C4)烷基所取代的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-7元环，R6、R7和R8还选择性地为羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)链炔基或(C5-C7)环烯基，其中所述(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)环烷基R6、R7和R8取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。