[发明专利]治疗肺慢性阻塞性疾病的方法

摘要

治疗COPD的方法,它包括给予式(Ⅰ)化合物,其中X4是1－取代的环己基。

主权项

1．治疗COPD的方法，该方法包括给予患有COPD的哺乳动物有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中该烷基部分可被一或多个卤素任选取代；m是0-2；n是1-4；r是0-6；R4和R5独立选自氢或C1-2烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤代的芳基、芳氧基C1-3烷基、卤代的芳氧基C1-3烷基、1，2-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含有一或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中该环烷基和杂环部分可任选被OH、1-3个甲基或一个乙基取代；条件是：a)当R6是羟基时，m是2；或b)当R6是羟基时，r是2-6；或c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，m是1或2；或d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，r是1-6；e)当n是1并且m是0时，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、卤素、硝基、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氢或X；X4是X5是H、R9、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8或NR8R8；R2独立选自任选被一个或多个卤素取代的-CH3和-CH2CH3；s是0-4；R3是氢、卤素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、卤素取代的C1-4烷基、-CH=CR8’R8’、任选被R8’取代的环丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8’；Z’是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；Z是C(Y’)R14、C(O)OR14、C(Y’)NR10R14、C(NR10)NR10R14、CN、C(NOR8)R14、C(O)NR8NR8C(O)R8、C(O)NR8NR10R14、C(NOR14)R8、C(NR8)NR10R14、C(NR14)NR8R8、C(NCN)NR10R14、C(NCN)SR9、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-异噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)或(2-、4-或5-咪唑烷基)；其中所有这些杂环系可任选被R14取代一或多次；式(a)中的虚线代表单或双键；Y’是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基可任选被以下取代基取代一或多次：任选被1-3个氟取代的C1-2烷基、-F、-Br、-Cl、NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m’R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；q是0、1或2；R12是C3-7环烷基、(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；R8独立选自氢或R9；R8’是R8或氟；R9是任选被1-3个氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氢或任选被1-3个氟取代的C1-4烷基；或者当R10和R11以NR10R11存在时，它们可与该氮原子一起形成5-7元环，该环任选含有至少一个选自O、N或S的另外的杂原子；R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基或噻二唑基，这些杂环中的每一个都可通过碳原子相连，并且均可未取代或被一或两个C1-2烷基取代；R14是氢或R7；或者当R10和R14以NR10R14存在时，它们可与该氮原子一起形成5-7元环，该环任选含有一或多个选自O、N或S的另外的杂原子；条件是：f)当R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基或N-吗啉基时，q不是1；或g)当X2R1是OCF2H或OCF3，X是F、OCF2H或OCF3，X3是H，s是0，X5是H，Z是C(O)OR14以及R14是未取代的C1-7烷基时，R3不是H。