[发明专利]苯硫酰胺衍生物及其作为药物的用途

摘要

描述了式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯,其中环X为苯基或含一个或两个环氮的6元杂芳环基。其中所述氮可选地氧化形成N－氧化物;R1和R2为文中定义的取代基;R3和R4为本文定义的取代基,为烷基或卤代烷基,或一起形成环烷基或卤代杂环基环;R5为文中定义的取代基;Y－Z为文中定义的连接基团;所述化合物可用以产生温血动物如人类的PDH活性的提高。描述了药用组合物、式(Ⅰ)化合物的制备方法。

主权项

1．式(I)化合物：其中：环X为苯基或含有一个或两个环氮的6元杂环，其中所述氮可任选地被氧化形成N-氧化物；R1和R2独立地如(a)或(b)中定义；R3和R4如(c)或(d)中定义；R5如(e)或(f)中定义；Y-Z如(g)或(h)中定义，其中：(a)R1和R2中任一个各自独立地选自氢、C1-3烷基、吡啶基和苯基，所述苯基可以是未取代的或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基，或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基；(b)R1和R2中任一个各自独立地选自：被一个或多个P(其中P如下文定义)取代的苯基；被一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基的基团取代且另外被选自P的一个或多个基团取代的苯基；未取代的吡啶基以外的杂环基，其中所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个Q(其中Q如下文定义)取代，并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的一个基团取代；被一个或多个Q任选取代的萘基；C4-6烷基；可任选地用一个或多个Q取代的C3-6环烷基；C2-6链烯基；C2-6链炔基；被一个或多个V(其中V如下文定义)取代的C1-6烷基；R6T-(其中R6和T如下文定义)和R7C1-6烷基T-(其中R7如下文定义)，或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成以下基团以外的杂环基：未取代的吗啉代、未取代的硫代吗啉代、未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基或未取代的咪唑基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个Q(其中Q如下文定义)取代，并且其中如果所述杂环基含有一个-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的一个基团取代；(c)R3和R4中任一个独立地为被选自氟代和氯代的1至2k+1个原子可选取代的Ck烷基，其中k为1-3，前提是R3和R4不都是甲基；或R3和R4与接它们的氮原子一起形成可任选地被1至2m-2个氟原子取代的Cm环烷基，其中m为3-5；(d)R3和R4均为甲基；(e)R5为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、C2-4链烯氧基或三氟甲硫基；(f)R5为卤代、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C5-6烷基、卤代C5-6烷基、C5-6烷氧基、卤代C5-6烷氧基或C5-6链烯氧基；(g)Y-Z为-NHC(O)-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式亚乙烯基和亚乙炔基；(h)Y-Z为-NHC(S)-；R6选自：C1-6烷基(可任选地用一个或多个R8取代)；可任选地用一个或多个R8取代的C3-6环烷基；杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可任选地被一个或多个R8取代的苯基；可任选地被一个或多个R8取代的萘基；R7为杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可任选地被一个或多个R8取代的苯基；可任选地被一个或多个R8取代的萘基；R8为三氟甲基、C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基C1-6烷氧基；P选自用一个或多个R9取代的C2-6烷基-M-、可任选地用一个或多个R9取代的C2-6链烯基-M-、可任选地用一个或多个R9取代的C2-6链炔基-M-(前提是，在三个前述基团中，R9不是连接M的碳原子上的取代基)、R10-CH2-M-、R11-M-、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、硝基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C5-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6链烷酰基氨基磺酰基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基羰基、C5-6烷氧基、C5-6链烯氧基、可任选地被一个或多个R8取代的苯基、可任选地被一个或多个R8取代的萘基和杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；Q选自对P所定义的任一基团(value)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基；V选自对Q所定义的任一基团；可任选地被一个或多个Q取代的苯基；可任选地被一个或多个Q取代的萘基；杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个Q取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；或可任选地被一个或多个Q取代的C3-6环烷基；T选自-O-、-C(O)-、-NH-、-N(N-C1-6烷基)-、-C(O)-NH-、-NHC(O)-、-C(O)N(N-C1-6烷基)-、-N(N-C1-6烷基)C(O)-、-SO2-、-C(S)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(S)N(N-C1-6烷基)-和-N(N-C1-6烷基)C(S)-；M选自-O-、-N(R12)-、-C(O)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)n-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R12)C(O)O-、-OC(O)N(R12)-、-C(S)N(R12)-、-N(R12)C(S)-、-SO2N(R12)-、-N(R12)SO2-和-N(R12)C(O)N(R12)-、-N(R12)C(S)N(R12)-、-SO2NHC(O)-、-SO2N(R12)C(O)-、-C(O)NHSO2-、-C(O)N(R12)SO2-或M为直接键合；D选自C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、苯甲酰基、(杂环基)羰基、苯磺酰基、(杂环基)磺酰基、苯基或碳连接的杂环基，并且其中任何C1-6烷基可任选地用一个或多个R9取代，并且其中任何苯基或杂环基可任选地在环碳上用选自R8的一个或多个基团取代，并且如果一个杂环基含有一个-NH-部分，则所述氮可以可任选地被选自E的基团取代；E选自C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧基C1-6链烷酰基、苯基C1-6烷基、苯甲酰基、苯基C1-6链烷酰基、苯基C1-6烷氧羰基和苯磺酰基；R9选自羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、甲酰基、氨磺酰、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6链烷酰基氨基；杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上用一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可任选地被一个或多个R8取代的苯基、可任选地被一个或多个R8取代的萘基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基；R10选自羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6链烷基基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰氨基；杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可任选地被一个或多个R8取代的苯基、可任选地被一个或多个R8取代的萘基；R11为杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上用一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可任选地被一个或多个R8取代的苯基、可任选地被一个或多个R8取代的C3-6环烷基或可任选地被一个或多个R8取代的萘基；R12为氢或可任选地用R13取代的C1-6烷基，前提是R13不是连接至M的氮原子的碳上的取代基；R13为卤代、羟基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6链烷酰基或甲酰基；n为0-2；前提是：当R1和R2均如(a)中定义，R3和R4均如(c)中定义，R5如(e)中定义且环X为苯基时，则Y-Z必须为-NHC(S)-；及其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，并且前提是：当R3和R4均为甲基，R5为氢、氟代或氯代，Y-Z为亚乙链炔基，X为苯基且R1和R2之一为氢，而另一个为嘧啶基-NH-C(O)-或三嗪基-NH-C(O)-(其中所述三嗪或嘧啶被甲基、甲氧基或二甲基氨基取代)时，则所述-SO2-NR1R2部分不可以是Y-Z的邻位；并且前提是所述化合物不是4-(3-羟基-3-甲基-1-丁链炔基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、N-{4-[N，N-双(仲丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺或N-{4-[N，N-双-(异丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羟基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺。