[发明专利]糖皮质激素衍生物，其组合物和用途

摘要

具有式(I)的化合物用于部分或完全拮抗、抑制、兴奋或调节糖皮质激素受体并治疗哺乳动物的免疫性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病。还公开了含有式(I)化合物的药用组合物和抑制乳动物的免疫性疾病或自身免疫性疾病的方法。∴

主权项

1.具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R1为-L1-RA，其中L1选自(1)共价键，(2)-O-，(3)-S(O)t-，其中t是0、1或2，(4)-C(X)-，(5)-NR7-，其中R7选自(a)氢，(b)芳基，(c)3-12个碳原子的环烷基，(d)其中烷基部分为1-12个碳原子的链烷酰基，(e)其中烷基部分为1-12个碳原子的烷氧基羰基，(f)其中烷基部分为1-12个碳原子且由1或2个芳基取代的???烷氧基羰基，(g)1-12个碳原子的烷基，(h)由1或2个独立选自下列基团的取代基取代的1-12个碳原子???的烷基：???(i)芳基和???(ii)3-12个碳原子的环烷基，(i)3-12个碳原子的链烯基，???条件是碳-碳双键的碳不直接连在氮上，(j)3-12个碳原子的链炔基，???条件是碳-碳三键的碳不直接连在氮上，(6)-NR8C(X)NR9-，其中X为O或S，R8和R9独立选自(a)氢，(b)芳基，(c)3-12个碳原子的环烷基，(d)1-12个碳原子的烷基，(e)由1或2个独立选自芳基或3-12个碳原子的环烷基???的取代基取代的1-12个碳原子的烷基，(f)3-12个碳原子的链烯基，???条件是碳-碳双键的碳不直接连在氮上，(g)3-12个碳原子的链炔基，???条件是碳-碳三键的碳不直接连在氮上，(7)-X’C(X)-，其中X如前所定义，X’为O或S，(8)-C(X)X’-，(9)-X’C(X)X”-，其中X和X’如前所定义，X”为O或S，条件是当X为O时，至少X’或X”之一为O，(10)-NR8C(X)-，(11)-C(X)NR8-，(12)-NR8C(X)X’-，(13)-X’C(X)NR8-，(14)-SO2NR8-，(15)-NR8SO2-，及(16)-NR8SO2NR9-，其中(6)-(16)用其连接于RA的右端引出，而RA选自(1)-OH，(2)-OG，其中G为-OH保护基团，(3)-SH，(4)-CO2R20，其中R20为氢或1-12个碳原子的烷基，(5)烷氧基羰基，(6)-CN，(7)卤代，(8)1-12个碳原子的卤代烷氧基，(9)1-12个碳原子的全氟烷氧基，(10)-CHO，(11)-NR7R7’，其中R7如前所定义而R7’选自(a)氢，(b)芳基，(c)3-12个碳原子的环烷基，(d)其中烷基部分为1-12个碳原子的链烷酰基，(e)其中烷基部分为1-12个碳原子的烷氧基羰基，(f)其中烷基部分为1-12个碳原子且由1或2个芳基取代的???烷氧基羰基，(g)1-12个碳原子的烷基，(h)由1或2个独立选自下列基团的取代基取代的1-12个碳原子???的烷基：???(i)??芳基和???(ii)?3-12个碳原子的环烷基，(i)3-12个碳原子的链烯基，???条件是碳-碳双键的碳不直接连在氮上，(j)3-12个碳原子的链炔基，???条件是碳-碳三键的碳不直接连在氮上，(12)-C(X)NR8R9，(13)-OSO2R11，其中R11选自(a)，芳基，(b)3-12个碳原子的环烷基，(c)1-12个碳原子的烷基，(d)由1、2、3或4个卤取代基取代的1-12个碳原子的烷基，和(e)1-12个碳原子的全氟烷基，(14)1-12个碳原子的烷基，(15)2-12个碳原子的链烯基，条件是当L1不是共价键时，碳-碳双键的碳不直接连在L1上，(16)2-12个碳原子的链炔基，条件是当L1不是共价键时，碳-碳三键的碳不直接连在L1上，其中(14)、(15)和(16)可以任选由1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代(a)1-12个碳原子的烷氧基，(b)-OH，???条件是没有2个-OH基团连接在相同的碳原子上，(c)-SH，(d)1-12个碳原子的硫代烷氧基，???条件是没有2个-SH基团连接在相同的碳原子上，(e)-CN，(f)卤代，(g)-CHO，(h)-NO2，(i)1-12个碳原子的卤代烷氧基，(j)1-12个碳原子的全氟烷氧基，(k)-NR7R7’，(l)＝NNR7R7’，(m)-NR7NR7’R7”，其中R7和R7’如前所定义，而R7”选自???(i)??氢，???(ii)?芳基，???(iii)?3-12个碳原子的环烷基，???(iv)??其中烷基部分为1-12个碳原子的链烷酰基，???(v)???其中烷基部分为1-12个碳原子的烷氧基羰基，???(vi)??其中烷基部分为1-12个碳原子且由1或2个芳基?????????取代的烷氧基羰基，???(vii)?1-12个碳原子的烷基，???(viii)由1或2个独立选自芳基或3-12个碳原子的环烷基?????????的取代基取代的1-12个碳原子的烷基，???(ix)??3-12个碳原子的链烯基，?????????条件是碳-碳双键不直接连在氮上，及???(x)???3-12个碳原子的链炔基，?????????条件是碳-碳三键不直接连在氮上，(n)-CO2R10，其中R10选自???(i)，芳基，???(ii)?由1、2或3个具有1-12个碳原子的烷基取代基????????取代的芳基，???????(iii)3-12个碳原子的环烷基，???(iv)?1-12个碳原子的烷基，及???(v)??由芳基或3-12个碳原子的环烷基取代的1-12个????????碳原子的烷基，(o)-C(X)NR8R9，(p)＝N-OR10，(q)＝NR10，(r)-S(O)tR10，(s)，-X’C(X)R10，(t)(＝X)，及，(u)-OSO2R11，(17)3-12个碳原子的环烷基，(18)4-12个碳原子的环烯基，条件是当L1不是共价键时，碳-碳双键的碳不直接连在L1上，其中(17)和(18)可以任选由1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代(a)1-12个碳原子的烷基，(b)芳基，(c)1-12个碳原子的烷氧基，(d)卤代，(e)其中烷基为1-12个碳原子的烷氧基羰基，及(f)-OH???条件没有2个-OH基团连接在相同的碳原子上，(19)1-12个碳原子的全氟烷基，(20)芳基，及(21)杂环，其中(20)和(21)可以任选由1、2、3、4或5个独立选自下列基团的取代基取代(a)1-12个碳原子的烷基，(b)其中烷基部分为1-12个碳原子的链烷酰基氧基，(c)其中烷基部分为1-12个碳原子的烷氧基羰基，(d)1-12个碳原子的烷氧基，(e)卤代，(f)-OH???条件是没有2个-OH基团连接在相同的碳原子上，(g)1-12个碳原子的硫代烷氧基，(h)1-12个碳原子的全氟烷基，(i)-NR7R7’，(j)-CO2R10，(k)-OSO2R11，及(I)(＝X)；R2、R3和R4独立为氢或R1；或R1和R2一起为-X*-Y*-Z*，其中X*为-O-或-CH2-，Y*为-C(O)-或-(C(R12)(R13))v-，其中R12和R13独立为氢或1-12个碳原子的烷基，v是1、2或3，Z*选自-CH2-、-CH2S(O)t-、-CH2O-、-CH2NR7-、-NR7-和-O-；L2选自(1)共价键，(2)1-12个碳原子的亚烷基，(3)由1或2个独立选自下列基团的取代基取代的1-12个碳原子???的亚烷基，???(a)3-8个碳原子的螺烷基，???(b)5-8个碳原子的螺烯基，???(c)氧代，???(d)卤代，及???(e)-OH??条件是没有2个-OH基团连接在相同的碳原子上，(4)2-12个碳原子的亚炔基，(5)-NR7-，(6)-C(X)-，(7)-O-，及(8)-S(O)t-；及R5选自(1)卤代，(2)氢，(3)-C(＝NR7)OR10，(4)-CN，条件是当R5是(1)、(2)或(3)时，L2为共价键，(5)1-12个碳原子的烷基，(6)2-12个碳原子的链炔基，???条件是当L2不是共价键时，碳-碳三键的碳不直接连在L2上，(7)3-12个碳原子的环烷基，(8)杂环，(9)芳基，其中(5)-(9)可以任选由1、2、3、4或5个独立选自下列基团的取代基取代(a)-OH???条件是没有2个-OH基团连接在相同的碳原子上，(b)-SH，???条件是没有2个-SH基团连接在相同的碳原子上，(c)-CN，(d)卤代，(e)-CHO，(f)-NO2，(g)1-12个碳原子的卤代烷氧基，(h)1-12个碳原子的全氟烷氧基，(i)-NR8’R9’，其中R8’和R9’选自???(i)??氢，???(ii)?其中烷基部分为1-12个碳原子的链烷酰基，???(iii)其中烷基部分为1-12个碳原子的烷氧基羰基，???(iv)?其中烷基部分为1-12个碳原子且由1或2个苯基????????取代基取代的烷氧基羰基，???(v)??3-12个碳原子的环烷基，???(vi)?1-12个碳原子的烷基，???(vii)由1、2或3个独立选自1-12个碳原子的????????烷氧基、3-12个碳原子的环烷基、芳基及其中??烷基为1-12个碳原子的烷氧基羰基的取代基??取代的1-12个碳原子的烷基，(viii)3-12个碳原子的链烯基，??条件是碳-碳双键的碳不直接连在氮上，(ix)??3-12个碳原子的链炔基，??条件是碳-碳三键的碳不直接连在氮上，(x)??-C(O)NRXRY，其中RX和RY独立选自氢和1-12个??碳原子的烷基，(xi)??1-12个碳原子的烷氧基(xii)?芳基，及(xiii)由1、2、3、4或5个独立选自下列基团的取代基??取代的芳基：??1-12个碳原子的烷基，??其中烷基部分为1-12个碳原子的链烷酰基氧基，??其中烷基部分为1-12个碳原子的烷氧基羰基，??1-12个碳原子的烷氧基，??卤代，?-OH，??条件是没有2个-OH基团连接在相同的碳原子上，??1-12个碳原子的硫代烷氧基，??1-12个碳原子的全氟烷基，?-NR7R7’，?-CO2R10，?-OSO2R11，及??(＝X)；或R8’和R9’与它们连接的氮原子一起形成选自下列基团的环：(i)???氮丙啶，(ii)??氮杂环丁烷，???(iii)?吡咯烷，???(iv)??哌啶，???(v)???吡嗪，???(vi)??吗啉，???(vii)?苯邻二甲酰亚胺，???(viii)硫代吗啉，及???(ix)??硫代吗啉砜???其中(i)-(ix)可以任选由1、2或3个具有1-12个碳原子???的烷基取代基取代，(j)＝NNR8’R9’，(k)-NR7NR8’R9’，(l)-CO2R8，(m)-C(X)NR8’R9’，(n)＝N-OR8，(o)＝NR8，(p)-S(O)tR10，(q)-X’C(X)R8，(r)(＝X)，(s)-O-(CN2)q-Z-R10，其中R10如前所定义，q是1、2或3，???Z为O或-S(O)t-，(t)-OC(X)NR8’R9’，(u)-OSO2R11，(v)其中烷基为1-12个碳原子的链烷酰基氧基，(w)-LBR30，其中LB选自(i)??共价键，(ii)?-O-，(iii)-S(O)t-，和(iv)?-C(X)-，及R30选自(i)??1-12个碳原子的烷基，(ii)?1-12个碳原子的链烯基，?条件是当LB不是共价键时，碳-碳双键的碳不直接?连在LB上，(iii)1-12个碳原子的链炔基，?条件是当LB不是共价键时，碳-碳三键的碳不直接?连在LB上，其中(i)、(ii)和(iii)可以任选由3-12个碳原子的环烷基取代，-OH，条件是没有2个-OH基团连接在相同的碳原子上，卤代，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的硫代烷氧基，-NR8’R9’，-O-(CN2)q-Z-R10，其中烷基为1-12个碳原子的烷氧基羰基，其中烷基为1-12个碳原子的链烷酰基氧基，-NR7SO2-(1-12个碳原子的烷基)，-OSO2-(1-12个碳原子的烷基)，芳基，及杂环，(iv)芳基，(v)?由1、2、3、4或5个独立选下列基团的取代基取代的芳基：????1-12个碳原子的烷基，????卤代，???-NO2，及???????-OH，????????条件是没有2个-OH基团连接在相同的????????碳原子上，???(vi)?杂环，及???(vii)由1、2、3、4或5个独立选下列基团的取代基取代????的杂环：??????????1-12个碳原子的烷基，??????????卤代，?????????-NO2，及?????????-OH，??????????条件是没有2个-OH基团连接在相同的碳原子上，(x)-X’C(X)X”R10，(y)-NHC(O)NHNH2，(z)2个碳原子的链烯基，(aa)-C(＝NR7)OR10，及(bb)-NR7(X)NR8’R9’，(10)条件是当R5是(9)时，L2不是-NR7-或-O-，其中碳-碳双键是Z或E构型，而R19、R20和R21独立选自(a)氢，(b)卤代，(c)其中烷基为1-12个碳原子的烷氧基羰基，(d)1-12个碳原子的烷基，和(e)由下列基团取代的1-12个碳原子的烷基，(i)?1-12个碳原子的烷氧基，(ii)??-OH，???????条件是没有2个-OH基团连接在相同的碳原子上，(iii)?-SH，???????条件是没有2个-SH基团连接在相同的碳原子上，(iv)??-CN，(v)????卤代，(vi)??-CHO，(vii)?-NO2，(viii)?1-12个碳原子的卤代烷氧基，(ix)???1-12个碳原子的全氟烷氧基，(x)???-NR8’R9’，(xi)??＝NNR8’R9’，(xii)?-NR7NR8’R9’，(xiii)-CO2R10，(xiv)?-C(X)NR8’R9’，(xv)??＝N-OR10，(xvi)?＝NR10，(xvii)-S(O)tR10，(xviii)-X’C(X)R10，(xix)??(＝X)，(xx)??-O-(CN2)q-Z-R10，(xxi)?-OC(X)NR8’R9’，(xxii)?-LBR30，(xxiii)其中烷基为1-12个碳原子的链烷酰基氧基，(xxiv)-OSO2R11，及(xxv)?-NR7(X)NR8’R9’，或R20和R21一起选自(a)3-12个碳原子的环烷基，(b)4-12个碳原子的环烯基，及(c)(丙二烯)其中R22和R23独立为氢或1-12个碳原子的烷基，及(11)4-12个碳原子的环烯基，其中环烯基或由R20和R21一起形成的环可任选由1或2个独立选自下列基团的取代基取代：(a)1-12个碳原子的烷氧基，(b)-OH，???条件是没有2个-OH基团连接在相同的碳原子上，(c)-SH，???条件是没有2个-SH基团连接在相同的碳原子上，(d)-CN，(e)卤代，(f)-CHO，(g)-NO2，(h)1-12个碳原子的卤代烷氧基，(i)1-12个碳原子的全氟烷氧基，(j)-NR8’R9’，(k)＝NNR8’R9’，(l)-NR7NR8’R9’，(m)-CO2R10，(n)-C(X)NR8’R9’，(o)＝N-OR10，(p)＝NR10，(q)-S(O)tR10，(r)-X’C(X)R10，(s)(＝X)，(t)-O-(CN2)q-Z-R10，(u)-OC(X)NR8’R9’，(v)-LBR30，(w)其中烷基为1-12个碳原子的链烷酰基氧基，(x)-OSO2R11，及(y)-NR7(X)NR8’R9’；R6为氢或1-12个碳原子的烷基；或-L2-R5和R6一起选自(1)＝O，(2)，其中d是1、2、3或4和A选自(a)-CH2-，(b)-O-，(c)-S(O)t，和(d)-NR7-，及(3)，其中碳-碳双键可以是E或Z构型，而R26和R26’独立选自(a)氢，(b)3-12个碳原子的链烯基，(c)芳基，(d)杂环，(e)1-12个碳原子的烷基，(f)3-12个碳原子的环烷基，(g)4-12个碳原子的环烯基，和(h)4-12个碳原子的环烯基，其中(a)-(f)可以任选由1、2、???3、4或5个独立选自下列基团的取代基取代：(i)???1-12个碳原子的烷氧基，(ii)??-OH，???????条件是没有2个-OH基团连接在相同的碳原子上，(iii)?-SH，???????条件是没有2个-SH基团连接在相同的碳原子上，(iv)??-CN，(v)????卤代，(vi)??-CHO，(vii)?-NO2，(viii)?1-12个碳原子的卤代烷氧基，(ix)???1-12个碳原子的全氟烷氧基，(x)???-NR8’R9’，(xi)??＝NNR8’R9’，(xii)?-NR7NR8’R9’，(xiii)-CO2R10，(xiv)?-C(X)NR8’R9’，(xv)??＝N-OR10，(xvi)?＝NR10，(xvii)-S(O)tR10，(xviii)-X’C(X)R10，(xix)??(＝X)，(xx)??-O-(CN2)q-Z-R10，(xxi)?-OC(X)NR8’R9’，(xxii)?-LBR30，(xxiii)其中烷基为1-12个碳原子的链烷酰基氧基，(xxiv)-OSO2R11，及(xxv)?-NR7(X)NR8’R9’；R16和R16’独立为氢或1-6个碳原子的烷基；或R16和R16’一起为2个碳原子的链烯基；虚线表示双键任选存在，条件是当R16和R16’一起为2个碳原子的链烯基时，则双键不存在；Y选自碳、氮和N+-O-；R17不存在或为氢或1-6个碳原子的烷基，条件是当双键存在，及Y为氮或N+-O-时，R17不存在；及R18和R18’独立为氢或1-6个碳原子的烷基；或R18和R18’一起为3-8个碳原子的杂环烷基环或环烷基。