[发明专利]具有抗肿瘤作用的吲哚基－3－乙醛酸衍生物无效
| 申请号： | 99805923.4 | 申请日： | 1999-03-22 |
| 公开（公告）号： | CN1148183C | 公开（公告）日： | 2004-05-05 |
| 发明（设计）人： | B·尼科尔;I·采兰伊;J·史密德特;P·艾米格;D·莱彻特;E·昆瑟尔;K·布鲁恩 | 申请（专利权）人： | ASTA药物股份公司 |
| 主分类号： | A61K31/404 | 分类号： | A61K31/404;A61P35/00 |
| 代理公司： | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 | 代理人： | 刘明海 |
| 地址： | 德国德*** | 国省代码： | 德国;DE |
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| 摘要： | 本发明涉及通式(1)的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺作为抗肿瘤剂的用途和具有抗肿瘤作用的药物组合物，其特征是含有一定量的至少一种通式(1)的化合物，可选为它们的生理学上可耐受的酸加成盐或其N-氧化物。本发明还包括抗肿瘤剂，包含根据通式1的一种或多种N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺作为活性试剂，和可选它们的生理学上可耐受的酸加成盐，如果可能的话，和其N-氧化物，还包含药学上可利用的赋形剂和/或稀释剂或助剂，剂型为片剂、包衣片、胶囊、输注或安瓿溶液、栓剂、贴剂、可以吸入的粉末制剂、悬浮液、霜剂和软膏。∴ | ||
| 搜索关键词： | 具有 肿瘤 作用 吲哚 乙醛酸 衍生物 | ||
【主权项】：
1、通式1的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺和其生理学上可耐受的酸加成盐或其N-氧化物的用途，用于制备治疗肿瘤疾病的药物，![]()
式1其中各原子团R、R1、R2、R3、R4和Z具有下列含义：R＝氢、(C1-C6)烷基，其中的烷基可以被苯环单取代或多取代，就该苯环来说，它可以被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羧基、用C1-C6链烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基和苄基单取代或多取代，该苄基在苯基部分被(C1-C6)烷基、卤原子或三氟甲基单取代或多取代，R进一步是苄氧羰基(Z基)和叔丁氧羰基(BOC原子团)，进而是乙酰基。R1可以是苯环，该苯环被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤素、三氟甲基、羟基、苄氧基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧羰基氨基和羧基或用C1-C6链烷醇酯化的羧基单取代或多取代，或者可以是式2的吡啶结构及其N-氧化物![]()
式2及其N-氧化物，其中的吡啶结构选择性地键合到环碳原子2、3和4上，并且可以被取代基R5和R6取代；原子团R5和R6可以是相同或不同的，具有(C1-C6)烷基的含义和(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、羟基、卤素和三氟甲基的含义，进一步是乙氧羰基氨基和羧基烷氧基，其中的烷基可以具有1-4个C原子；R1进一步可以是2-或4-嘧啶基杂环，其中的2-嘧啶基杂环可以被甲基单取代或多取代，进而是被(C1-C6)烷基、卤素、硝基、氨基和(C1-C6)烷基氨基取代的2-、3-、4-和8-喹啉基结构，是2-、3-和4-喹啉甲基，其中喹啉基和喹啉甲基的吡啶甲基部分的环碳原子可以被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基和(C1-C6)烷氧羰基氨基取代；R1在R＝氢、甲基或苄基和苄氧羰基(Z原子团)、叔丁氧羰基(BOC原子团)和乙酰基的情况下，进而可以是下列原子团：-CH2COOH；-CH(CH3)-COOH；-(CH3)2-CH-(CH2)2-CH-COO-；H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-；HO-H2C-CH(COOH)-；phenyl-CH2-CH(COOH)-；(4-imidazolyl)-CH2-CH-(COOH)-；HN＝C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-；H2N-(CH2)4-CH(COOH)-；H2N-CO-CH2-CH-(COOH)-；HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-；R1在R是氢、Z基、BOC原子团、乙酰基或苄基的情况下，进而可以是天然或非天然氨基酸的酸根，例如α-甘氨酰、α-肌氨酰、α-丙氨酰、α-亮氨酰、α-异亮氨酰、α-丝氨酰、α-苯丙氨酰、α-组氨酰、α-脯氨酰、α-精氨酰、α-赖氨酰、α-天冬酰和α-谷氨酰，其中各氨基酸的氨基可以是未保护的或被保护的；氨基官能的可能的保护基团是苄酯基(Z原子团)和叔丁氧羰基(BOC原子团)以及乙酰基；在R1要求保护天冬酰和谷氨酰的情况下，第二、未键合的羧基以游离羧基或C1-C6链烷醇酯的形式存在，例如甲基、乙基或叔丁基的酯；进而，R1可以是烯丙基氨基羰基-2-甲基丙-1-基；R和R1进一步可以与它们所键合的氮原子共同形成式3的哌嗪环或高哌嗪环，只要R1是氨基亚烷基，其中![]()
式3R7是烷基、苯环，该苯环可以被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基、氨基官能和(C1-C6)烷基氨基单取代或多取代，R7进而是二苯甲基和双对氟二苯甲基；R2可以是氢和(C1-C6)烷基，其中的烷基被卤素和苯基单取代或多取代，就该苯基来说，它可以被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羧基、用C1-C6链烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基或苄氧基单取代或多取代，视为R2的(C1-C6)烷基可以进一步被2-喹啉基和2-、3-和4-吡啶基结构取代，它们又都可以被卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代或多取代；R2进一步是芳酰基，其中该原子团上的芳基部分是苯环，它可以被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羧基、用C1-C6链烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基或苄氧基单取代或多取代；R3和R4可以是相同或不同的，是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基、卤素和苄氧基；R3和R4进而可以是硝基、氨基、(C1-C4)单或二烷基取代的氨基和(C1-C6)烷氧羰基氨基官能或(C1-C6)烷氧羰基氨基-(C1-C6)烷基官能；Z是O和S。
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