[发明专利]具有作为回肠胆汁酸运输和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的苯并硫杂环庚烯

摘要

本发明涉及一种新的硫杂环庚烯、其衍生物和类似物;制备该化合物的方法;包含该化合物的药物组合物;使用这些化合物和组合物制备药物特别是用于预防和治疗哺乳动物的高脂血症例如与动脉粥样硬化或高胆固醇血有关的高脂血症的药物中的用途。

主权项

1．式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其药物前体：其中：q是1-4的整数；n是0-2的整数；R1和R2独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基，其中烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基选择性地被一个或多个选自OR9、NR9R10、N+R9R10R10RWA-、SR9、S+R9R10A-、P+R9R10R11A-、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、卤素、O和CONR9R10的取代基取代，其中烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚烷基)芳基和环烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、P+R9R10A-或亚苯基替换，其中R9、R10和RW独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、芳基烷基、羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羧基烷基氨基、杂芳基烷基、杂环基烷基和烷基铵烷基；或者R1和R2与跟它们相连的碳原子一起形成C3-C10环烷基；R3和R4独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、酰氧基、芳基、杂环基、OR9、MR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中R9和R10如上所定义；或者R3和R4一起形成=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9或=CR11R12，其中R11和R12独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、卤素、O和CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，条件是：R3和R4都不能是OH、NH2和SH，或者R11和R12与跟它们相连的N或C一起形成一个环；R5是被一个或多个OR13a取代的芳基，其中R13a选自烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季杂环基烷基、烷基铵烷基和羧基烷基氨基羰基烷基，R13a选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺酸基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、O、CO2R9、CN、卤素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A-、S+R9R10A-和C(O)OM的基团取代，其中A-是药学上可接受的阴离子，而M是药学上可接受的阳离子，其中R16和R17独立地选自构成R9的取代基和M；R6选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季杂环基、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、季杂环基、季杂芳基可以被一个或多个独立地选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、卤素、O、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14NR15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)R13、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-和N+R9R11R12A-的取代基取代，其中A-是药学上可接受的阴离子，而M是药学上可接受的阳离子，所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基还可以被一个或多个选自OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、O、C(O)NR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、P(O)R7R8、P+R7R8R9A-和P(OR7)OR8的取代基取代，而且其中所说的烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环基可以选择性地有一个或多个碳原子被O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亚苯基取代，而R13、R14和R15独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、芳烷基、烷基芳烷基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环基烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基、季杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、烷基铵烷基和羧基烷基氨基羰基烷基，其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环基和聚烷基选择性地有一个或多个碳原子被O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-、P(O)R9、亚苯基、糖类、氨基酸、肽或多肽替换，而R13、R14和R15选择性地被一个或多个选自羟基、氨基、磺酸基、羧基、烷基、羧基烷基、杂环基、杂芳基、磺烷基、季杂环基、季杂芳基、季杂环基烷基、季杂芳基烷基、胍基、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、O、CO2R9、CN、卤素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A-、S+R9R10A-和C(O)OM的基团取代，其中R16和R17独立地选自构成R9的取代基和M；或者R13和R14与跟它们相连的氮原子一起形成选择性地被一个或多个选自O、羧基和季盐的基团取代的单环或多环杂环；或者R14和R15与跟它们相连的氮原子一起形成一个环；而R30选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、烷基铵烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基杂芳基、羧基杂环基、羰基烷氧基烷基、羧基烷基氨基、杂芳基烷基、杂环基烷基和烷基铵烷基；而R7和R8独立地选自H和烷基；一个或多个Rx独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、聚醚、季杂环基、季杂芳基、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A-、NR13OR14、NR13NR14NR15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)NR13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A-、P+R9R11R12A-、氨基酸、肽、多肽和糖类基团，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环基、酰氧基、芳烷基、卤代烷基、聚醚、季杂环基和季杂芳基还可以被OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、O、CO2R9、CN、卤素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A-、S+R9R10A-或C(O)OM取代，而其中R18选自酰基、芳基烷氧基羰基、芳烷基、杂环基、杂芳基、烷基，其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳烷基、杂环基、杂芳基、烷基、季杂环基和季杂芳基选择性地被一个或多个选自OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、O、CO2R9、CN、卤素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17和C(O)OM的取代基取代，其中在Rx中，有一个或多个碳原子选择性地被O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亚苯基、氨基酸、肽、多肽、糖类、聚醚或聚烷基替换，其中在所说的聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和糖类中，有一个或多个碳原子选择性地被O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9替换；其中季杂环基和季杂芳基选择性地被一个或多个选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、卤素、O、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14NR15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-、P(OR13)OR14、S+R13R14A-和N+R9R11R12A-的取代基取代。