[发明专利]苯并[F]喹啉酮的合成

摘要

制备中间体和苯并喹啉－3－酮类药物的方法,此类药物可有效地用于治疗5α－还原酶的疾病。

主权项

1．制备式Ⅰ化合物的方法，其中R1代表2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基萘基、4-硝基萘基、2-氰基萘基、4-氰基萘基、2-喹啉基(quinolinyl)、4-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、8-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并噻唑基、3-1H-吲唑基、2-苯并噁唑基、3-1,2-苯并异噻唑基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-萘并[2,3-d]噻唑基、2-萘并[1,2-d]噻唑基、9-蒽基、2-噻唑基、2-苯并咪唑基、1-苯并[g]异喹啉基、8-苯并[g]异喹啉基、5-1H-四唑基、2-喹唑啉基、2-噻唑并[4,5-b]吡啶基、4-10H-哒嗪并(pyridazino)[3,2-b]-2-喹唑啉基、2-1,4-苯并二氧芑基、2-三嗪、2-苯并噁嗪、4-苯并噁嗪、2-嘌呤或8-嘌呤；其中上面基团R1为未取代或用1-3个选自以下的基团取代：三氟甲基、三氟乙氧基、C1-C4烷基、三氟甲氧基、羟基、C1-C3烷氧基、硝基、C1-C3烷基硫代、C1-C6链烷酰基、苯基、氧代、苯氧基、苯基硫代、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、氰基、氨基、C1-C3烷氨基、二苯基甲基氨基、三苯基甲基氨基、苄氧基、苄基硫代、(单卤代、硝基或CF3)苄基(氧或硫代)、二(C1-C3烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基)氨基、(单C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代)(苯基、苯氧基、苯基硫代、苯磺酰基或苯氧基磺酰基)、C2-C6链烷酰基氨基、苯甲酰基氨基、二苯基甲基氨基(C1-C3烷基)、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、卤代-C1-C6链烷酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺酰基、二(C1-C3烷基)氨基磺酰基、苯基(氧基或硫代)(C1-C3烷基)、(卤代、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基)苯基(氧基或硫代)(C1-C3烷基)、苯甲酰基或(氨基、C1-C3烷基氨基或二(C1-C3烷基)氨基)(C1-C3烷基)；其包括：将下式的酮其中R为卤素；转化为受保护的醚；使保护的醚与活性烷基锂化合物和硫转移剂反应以提供S-甲基化醚化合物；使S-甲基化醚化合物去保护以提供式Ⅱ的甲基硫代四氢萘酮化合物；使式Ⅱ化合物与(R)-(+)-苯乙胺反应以提供式Ⅲ的化合物：使式Ⅲ化合物与含锂的强碱反应以提供式Ⅳ的烯胺锂化合物；使所得的式Ⅳ烯胺锂甲基化，得到式Ⅴ化合物；使式Ⅴ化合物与酰基卤化物或丙烯酸酐反应以制备式Ⅵ化合物：用碱猝灭所述反应，并在无溶剂的情况下，合并含有式Ⅵ化合物的残余物和适当的硅烷以及三氟乙酸以制备式Ⅶ化合物使式Ⅶ化合物与甲基卤化物反应，例如，在含有有机溶剂的反应混合物中的甲基卤化物与强碱反应，提供式Ⅷ芳基甲基硫化物氧化式Ⅷ化合物，得到式Ⅸ的亚砜化合物使式Ⅸ亚砜化合物与酰化剂反应，获得Pummerer重排产物；在相转移催化剂、氢化物还原剂和碱的存在下，使Pummerer重排产物与其中A为离去基团的选自A-R1的亲电试剂反应以制备式Ⅰ化合物。