[发明专利]尿激酶和血管形成的抑制剂

摘要

提供了具有尿激酶抑制剂和减弱或抑制血管形成活性的新颖化合物。这些化合物在P1处具有精氨酸或精氨酸拟醛,或精氨酸酮酰胺基团。这些化合物可用于在体外监测纤溶酶激活物水平,和在体内治疗通过尿激酶抑制或减弱的活性而改善的情况,和治疗血管形成与病理情况相关的病理情况。

主权项

1．一种化合物，其特征在于，该化合物具有下式：其中：(a)X选自-S(O)2-、-N(R’)-S(O)2-、-(C=O)-、-OC(=O)-、-NH-C(=O)-、-P(O)(R’)-、和直接的化学键，其中R’分别是氢、1到约4个碳原子的烷基、约6到14个碳原子的芳基或约7到16个碳原子的芳烷基，条件是当X是-P(O)(R’)-时，R’不是氢；(b)R1选自：(1)可任选的被Y1取代的1到约12个碳原子的烷基，(2)被约5到8个碳原子的环烷基取代的1到约3个碳原子的烷基，所述环烷基可任选的被Y1、Y2和/或Y3在环上单-、二-或三取代，(3)在环上被Y1、Y2和/或Y3可任选的单-、二-、或三取代的3到约15个碳原子的环烷基，(4)4到约10个环上原子的杂环烷基，环上原子选自碳和杂原子，所述杂原子选自氧、氮、和S(O)i，其中i是0、1或2，该杂环烷基可任选在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(5)4到约10个环上原子的杂环基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中i是0、1或2，包括其中是5到7个成员的杂环，具有3到6个环上碳原子，而V是-CH2-、-O-、-S(=O)-、-S(O)2-或-S-，V可任选在环上碳原子上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(6)2到约6个碳原子的链烯基，所述链烯基可任选的被约5到8个碳原子的环烷基取代，所述环烷基可任选在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(7)约6到14个碳原子的芳基，所述芳基可任选被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(8)约5到14个环上原子的杂芳基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和硫，所述杂芳基可任选被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(9)约7到15个碳原子的芳烷基，所述芳烷基可任选在芳环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(10)约5到14个环上原子的杂芳烷基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和硫，而且所述杂芳烷基在烷基链上任选被羟基和卤素取代，并可任选在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(11)约8到16个碳原子的芳烯基，所述芳烯基在芳环上可任选被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(12)约5到14个环上原子的杂芳烯基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和硫，所述杂芳烯基可任选在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(17)约9到15个碳原子的稠合碳环烷基；(18)二氟甲基或1到约12个碳原子的全氟烷基，(19)约6到约14个碳原子的全氟芳基，(20)约7到15个碳原子的全氟芳烷基，和(21)氢，当X是直接键时；其中Y1、Y2和Y3是独立的，而且是(ⅰ)选自卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、-CF3、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-C(OH)(CF3)2、-OCF3、-OCF2H、-OCF2CF3、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ1、-OC(O)NZ1Z2、-NHC(O)Z1、-NHC(O)NH2、-NH(O)NZ1、-NHC(O)NZ1NZ2、-C(O)OH、-C(O)OZ1、-C(O)NH2、-C(O)NHZ1、-C(O)NZ1Z2、-P(O)3H2、-P(O)3(Z1)2、-S(O)3H、-S(O)mZ1、-Z1、-OZ1、-OH、-NH2、-NHZ1、-NZ1Z2、-N-吗啉基、-S(CF2)qCF3、和-S(O)m(CF2)qCF3，其中m是0、1或2,q是0到5的整数，而Z1和Z2分别选自1到约12碳原子的烷基，约6到14个碳原子的芳基，约5到14个环上原子的杂芳基，约7到15个碳原子的芳烷基，和约5到14个环上原子的杂芳烷基，或(ⅱ)Y1和Y2合起来选自-O[C(Z3)(Z4)]rO-，其中r是1到4的整数，而Z3和Z4分别是选自氢、1到约12个碳原子的烷基，约6到14个碳原子的芳基，约5到14个环上原子的杂芳基，约7到15个碳原子的芳烷基和约5到14个环上原子的杂芳烷基；(c)R2选自H、-CH3、-C2H5、-(CH2)2OH、-(CH2)2OA2、-CH(R6)OH、-CH(R6)OA2和-CH2NH-X’-R6，其中A2是-C(=O)OR9或-C(=O)R9；X’是选自-S(O)2-、-S(O)2-N(R″)-、-(C=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-NH-、-P(O)(R″)-、和直接键，其中R″是氢，1到约4个碳原子的烷基，约6到14个碳原子的芳基，或约7到16个碳原子的芳烷基，条件是当X’是-P(O)(R″)-时，R″不是氢；R6选自：(1)1到约12个碳原子的烷基，可任选的被Y1取代，(2)被约5到8个碳原子的环烷基取代的1到约3个碳原子的烷基，所述烷基可任选在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(3)3到约15个碳原子的环烷基，所述环烷基可任选在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(4)4到约10个环上原子的杂环烷基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中i是0、1或2，所述杂环烷基可任选在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(5)4到约10个环上原子的杂环基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中i是0、1或2，包括其中是5到7个成员的杂环，具有3到6个环上碳原子，而V是-CH2-、-O-、-S(=O)-、-S(O)2-、或-S-，所述杂环基可任选在环上碳原子上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(6)2到约6个碳原子的烯基，其可任选被约5到8个碳原子的环烷基取代，该烯基可任选的在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(7)约6到14个碳原子的芳基，其可任选被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(8)约5到14个环上原子的杂芳基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和硫，所述杂芳基可任选的被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(9)约7到15个碳原子的芳烷基，所述芳烷基可任选在芳环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(10)约5到14个环上原子的杂芳烷基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和硫，而且所述杂芳烷基可任选的在烷基链上被羟基或卤素取代，可任选的在芳环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(11)约8到16个碳原子的芳烯基，其可任选在芳环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(12)5到约14个环上原子的杂芳烯基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和硫，所述杂芳烯基可任选在环上碳原子上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，和(13)氢；和R9选自：(1)可任选的被Y1取代的1到约12个碳原子的烷基，(2)被约5到8个碳原子的环烷基取代的1到约3个碳原子的烷基，所述烷基可任选的在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(3)3到约15个碳原子的环烷基，所述环烷基可任选在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(4)4到约10个环上原子的杂环烷基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中i是0、1或2，所述杂环烷基可任选的在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(5)4到约10个环上原子的杂环基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中i是0、1或2，包括其中是5到7个成员的杂环，具有3到6个环上碳原子，而V是-CH2-、-O-、-S(=O)-、-S(O)2-、或-S-，所述杂环基可任选的在环上碳原子上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(6)6到约14个碳原子的芳基，所述芳基可任选被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(7)约5到14个环上原子的杂芳基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和硫，而且所述杂芳基可任选在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(8)约7到15个碳原子的芳烷基，所述芳烷基可任选在芳环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，(9)约5到14个环上原子的杂芳烷基，环上原子选自碳和杂原子，其中杂原子选自氧、氮和硫，而且所述杂芳烷基可任选的在烷基链上被羟基或卤素取代，并可任选的在环上被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，和(10)氢，条件是当A2是-C(=O)OR9时，R9不是氢；(d)R3选自H或甲基，或R3和R4合起来选自在(f)中列出的；(e)R4是S构型，而且选自H、-CH2-S-CH3、-CH2OH、-CH2CN、1到约3个碳原子的低级烷基，-CH2C≡CH、-CH2CH=CH2和-CH=CH2或R3和R4合起来选自在(f)中列出的；(f)或者，R3和R4合起来是S构型，在P2形成选自脯氨酰基、甲基哌啶基、吖丁啶-2-羰基、4-羟基脯氨酰基、3-羟基脯氨酰基和3,4-脱氢脯氨酰基的基团；(g)R5是选自和其中R7选自和其中d是1到3的整数，而W是-N-或-CH-；和(h)A1是-NHR8，其中R8是1到约12个碳原子的烷基，约6到14个碳原子的芳基，或约6到15个碳原子的芳烷基，所有的都可任选被Y1、Y2和/或Y3单-、二-、或三取代，或是氢；及其药物学上接受的盐。