[发明专利]用作CETP抑制剂的4－羧基氨基－2－取代的－1,2,3,4－四氢喹啉

摘要

本发明涉及式(Ⅰ)胆固醇酯转移蛋白抑制剂、其前药、或所述化合物或所述前药的可药用盐，含有所述抑制剂的药物组合物，和所述抑制剂在下述方面的应用即提高包括高密度脂蛋白－胆固醇在内的一些血浆脂质水平、和降低一些其它血浆脂质水平例如LDL－胆固醇与甘油三酯水平，并由此在包括人在内的一些哺乳动物中治疗被低水平HDL－胆固醇和/或高水平LDL－胆固醇与甘油三酯加重的疾病，例如动脉粥样硬化和心血管疾病。

主权项

1．式Ⅰ化合物、其前药、和所述化合物与所述前药的可药用盐，式Ⅰ其中R1是氢、Y、W-X或W-Y；其中W是羰基、硫代羰基、亚磺酰基、或磺酰基；X是-O-Y、-S-Y、-N(H)-Y或-N-(Y)2；其中Y独立地为Z或全饱和、部分不饱和或全不饱和1-10元直链或支链碳链，其中除了连接碳以外的碳可任选被一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，所述碳可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代基单取代，所述硫可任选被氧代基单取代或二取代，所述氮可任选被氧代基单取代或二取代，并且所述碳链可任选被Z单取代；其中Z是部分饱和、全饱和或全不饱和3-8元环，所述环任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者Z是二环，所述二环由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和、独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的3-6元环构成；其中所述Z取代基可任选被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-(C1-C6)烷基氨基、或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-(C1-C6)烷基氨基、或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，所代替，其中所述碳原子可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被氧代单取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述硫可任选被氧代单取代或二取代，所述氮可任选被氧代单取代或二取代；或者所述R2是部分饱和、全饱和或全不饱和3-7元环，所述环任选具有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述R2环任选通过(C1-C4)烷基连接；其中所述R2环可任选被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-(C1-C6)烷基氨基、或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代或(C1-C6)烷氧基羰基独立地单取代、二取代或三取代；条件是R2不是甲基；R3是氢或Q；其中Q是全饱和、部分不饱和或全不饱和1-6元直链或支链碳链，其中除了连接碳以外的碳原子可任选被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，所述碳可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代基单取代，所述硫可任选被氧代基单取代或二取代，所述氮可任选被氧代基单取代或二取代，并且所述碳链可任选被V单取代；其中V是部分饱和、全饱和或全不饱和3-8元环，所述环任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者V是二环，所述二环由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和、独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的3-6元环构成；其中所述V取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、氨基甲酰基、一-N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-N,N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-(C1-C6)烷基氨基、或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-(C1-C6)烷基氨基、或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基也可任选被1-9个氟取代；R4是Q1或V1，其中Q1是全饱和、部分不饱和或全不饱和1-6元直链或支链碳链，其中除了连接碳以外的碳原子可任选被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，所述碳可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代基单取代，所述硫可任选被氧代基单取代或二取代，所述氮可任选被氧代基单取代或二取代，并且所述碳链可任选被V1单取代；其中V1是部分饱和、全饱和或全不饱和3-6元环，所述环任选具有1个或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述V1取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-(C1-C6)烷基氨基、或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代、三取代或四取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被氧代基单取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任选被1-9个氟取代；其中R3必须包含V，或者R4必须包含V1；R5、R6、R7和R8独立地为氢、一个键、硝基或卤素，其中所述键可被T或部分饱和、全饱和或全不饱和(C1-C12)直链或支链碳链替代，其中碳可任选被一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可任选被卤素独立地单取代、二取代或三取代，所述碳可任选被羟基单取代，所述碳可任选被氧代基单取代，所述硫可任选被氧代基单取代或二取代，所述氮可任选被氧代基单取代或二取代，并且所述碳链可任选被T单取代；其中T是部分饱和、全饱和或全不饱和3-12元环，所述环任选具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者所述T是二环，所述二环由两个稠合的部分饱和、全饱和或全不饱和、独立地任选具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的3-6元环构成；其中所述T取代基可任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-(C1-C6)烷基氨基、或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-(C1-C6)烷基氨基、或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任选具有1-9个氟；并且其中R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8也可以一起形成至少一个环，所述环是部分饱和或全不饱和4-8元环，并且可任选具有1-3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；其中由R5和R6、或R6和R7、和/或R7和R8形成的所述环可任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-(C1-C6)烷基氨基、或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可任选被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、一-N-(C1-C6)烷基氨基、或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基独立地单取代、二取代或三取代，所述(C1-C6)烷基取代基也可任选具有1-9个氟；条件是，当R2是羧基或(C1-C4)烷基羧基时，则R1不是氢。