[发明专利](杂)芳基双环杂芳基衍生物,其制备方法和用作蛋白酶抑制剂的用途

摘要

本发明提供一种式(I)A－B所示的新颖的化合物,其药物前体形式,或其可药用盐,其中A代表饱和、不饱和或部分不饱和双环杂环结构,B代表芳基或杂芳基基团。本发明优选的化合物包含苯并咪唑或吲哚母核。本发明的化合物为丝氨酸蛋白酶、尿激酶(uPA)、因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的抑制剂,具有抗癌试剂和/或在治疗和预防哺乳动物的血栓栓子障碍方面具有抗凝血剂的用途。

主权项

1.式I所示的化合物：A-B式I其药物前体形式，或其可药用盐，其中A代表为R6、R7、R8、R9和R20取代的饱和的、不饱和的或部分不饱和的双环杂环结构；B代表R1代表OH，卤素，COOH，COO-C1-4烷基，O-(CH2)0-1-苯基，N(R10)2，CH2OR10，C1-6卤代烷基，O-(CH2)1-4-CO-N(R10)2，SC1-4烷基，NHSO2C1-4烷基，SO2-OH，O-SO2-OH，O-SO2-O-C1-4烷基，OP(O)(OH)2，或OPO3C1-4烷基；R2，R3，R4，和R5在每次出现时均独立地代表H，SH，OR10，卤素，COOR10，CONR11R12，任选取代的芳基，任选取代的杂环，C4-14环烷基-C1-4烷基，C1-4烷基芳基，任选取代的C1-14直链、支链或环烷基，O-(CH2)2-6-NR10-(CH2)0-3-R24，NR10R24，(CH2)1-4-NR33R34，(CH2)1-4-COOR33，O-(CH2)1-3-CO-杂环，O-(CH2)1-2-NH-CO-芳基，O-(CH2)1-2-NR10-CO-NR10R33，O-(CH2)0-2-C(O)-NR33R34，O-(CH2)1-4-COOR10，O-(CH2)1-3-杂环-R32，O-任选取代的环烷基，O-(CH2)1-4-NR10-COO-叔丁基，O-(CH2)1-4-NR10R33，O-(CH2)1-4-NR10-C(O)-C0-3-烷基-任选取代的芳基，O-取代的环烷基，O-(CH2)0-6-任选取代的芳基，(CH2)1-4-NH-C(O)O-(CH2)1-4-苯基-R13R14，NO2，O-(CH2)0-4-C(O)-NH-四氢咔啉，NR10R28，O-(CH2)1-3-任选取代的杂环，CH2COOCH3，CH＝CH-COOCH3，5-脒基苯并咪唑，或者，R2和R3一起形成；R6和R9在每次出现时均独立地代表H，卤素，腈基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NO2，O-芳基或OR11；R7和R8在每次出现时均独立地代表OH，CF3，H，NO2，C1-4烷基，OC1-4烷基，或O-芳基，卤素，腈基，或一种选自胍基、C(＝NH)N(R10)2、C(＝NH)-NH-NH2、C(＝O)NH2、2-咪唑啉、N-脒基吗啉、N-脒基哌啶、4-羟基-N-脒基哌啶、N-脒基吡咯烷、四氢嘧啶和噻唑烷-3-基-甲基亚基胺的碱性基团，条件是R7和R8只有一个代表碱性基团；R10在每次出现时均独立地代表H，(CH2)0-2-芳基，C1-4-卤代烷基，或C1-14直链、支链或环烷基；或者当一个原子被两个R10基团取代时，该原子连同R10基团可形成一个五到十元环的结构；R11和R12在每次出现时均独立地代表H或C1-4-烷基；R20代表R24，C1-4-烷基，(CH2)1-3-联苯基，(CH2)1-4-苯基-N(SO2-C1-2-烷基)2，(CH2)1-4-NH-C(O)-R24，(CH2)1-4-NH-SO2-R24，卤素，COOR10，(CH2)1-4-苯基-N(SO2-C1-2烷基)，(CH2)1-4-NR10-C(O)-R24，(CH2)1-4-NR10-SO2-R24，(CH2)1-4-杂环，(CH2)1-4-CON(R10)2，(CH2)1-4-N(R10)-C(O)-NR10R24，(CH2)1-4-N(R10)-C(S)-NR10R24或(CH2)1-3-COOH；R24代表R10，(CH2)1-4-任选被取代的芳基，(CH2)0-4OR10，CO-(CH2)1-2-N(R10)2，CO(CH2)1-4-OR10，(CH2)1-4-COOR10，(CH2)0-4-N(R10)2，SO2R10，COR10，CON(R10)2，(CH2)0-4-芳基-COOR10，(CH2)0-4-芳基-N(R10)2或(CH2)1-4-杂环-芳基；R28代表(CH2)1-2-苯基-O-(CH2)0-2-杂环-R30，C(O)-杂环，CH2-苯基-CH2-杂环-(R30)1-3；(CH2)1-4-环己基-R31，CH2-苯基-O-苯基-(R30)1-2，CH2-(CH2OH)-杂环-R30，CH2-苯基-O-环烷基-R31，CH2-杂环-C(O)-CH2-杂环-R30，或CH2-苯基-O-(CH2)-O-杂环-R30；R30代表SO2N(R10)2，H，NHOH，脒基，或C(＝NH)CH3；R31代表R30，氨基-脒基，NH-C(＝NH)CH3或R10；R32代表H，C(O)-CH2-NH2，或C(O)-CH(CH(CH3)2)-NH2；R33和R34在每次出现时均独立地代表R10，(CH2)0-4-芳基，任选取代的芳基，(CH2)0-4任选取代的杂芳基，(CH2)1-4-CN，(CH2)1-4-N(R10)2，(CH2)1-4-OH，(CH2)1-4-SO2-N(R10)2；或者，R33和R34连同与它们相连的氮原子形成一个4-14个原子的环结构，该环结构选自四氢-1H-咔啉；6，7-二烷氧基氧代-2-取代的1，2，3，4-四氢-异喹啉，R35代表R10，SO2-R10，COR10，或CONHR10；E代表一个键，S(O)0-2，O或NR10；W1，W2，W3和W4独立地代表C或N；和Q，Q1，Q2，Q3，L1，L2，L3和L4在每次出现时均独立地代表N-天然或非天然氨基酸侧链，CHR10，O，NH，S(O)0-2，N-C(O)-NHR10，SO2-N(R10)2，N-C(O)-NH-(CH2)1-4-R26，NR10，N-杂芳基，N-C(＝NH)-NHR10，或N-C(＝NH)C1-4烷基；R26代表OH，NH2，或SH；前提是：(i)当R1＝OH；R7＝脒基；R2、R6、R8、R9和R20都代表H；且R3、R4、R5独立地选自H、CH3和卤素时，R3、R4和R5中只有一个代表H；(ii)当R1＝OH；R7＝脒基；R2、R3、R4、R5和R20都代表H；且R6、R8、R9独立地选自H、CH3和卤素时，R6、R8和R9中只有一个代表H；(iii)W1、W2、W3和W4中的至少两个代表C和W1、W21W3和W4中的至少一个代表N；以及(iv)当R1＝OH；R7＝脒基；且R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9代表H时，R20不能为CH3。