[发明专利]前列腺素内过氧化物H合酶生物合成抑制剂

摘要

本发明描述了式I的哒嗪酮化合物,其为环加氧酶(COX)抑制剂,特别是选择性的环加氧酶－2(COX－2)抑制剂。COX－2是与炎症有关的可诱导的同工型,与组成同工型,环加氧酶－1(COX－1)完全不同,后者是许多组织,包括胃肠道(GI)和肾中的一种重要的“管家”酶。这些用于COX－2的化合物选择性地将不需要的GI和肾的副作用减少至最低限度,而这些副作用是目前市售非甾体抗炎药(NSAIDs)常见的副作用。

主权项

1.式I化合物：或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中X选自O、S、-NR4、-NORa和-NNRbRc；R4选自链烯基、烷基、芳基、芳烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基；Ra、Rb和Rc独立选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基；R选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、链炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基链炔基、芳基卤代烷基、芳基羟烷基、芳氧基、芳氧基卤代烷基、芳氧基羟烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、亚环烷基烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基羟烷基、卤代烷基、卤代链炔基、杂环基、杂环烷氧基、杂环烷基、杂环基氧基、羟烷基、羟基亚氨基烷氧基、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH(NRdRe)R5、-R6R7、-(CH2)nC≡CR7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m(CH2)pR7、-(CH2)n(CX’2)m(CH2)pR7和-(CH2)n(CHX’)m(CH2)pR7；R5选自氢、链烯基、烷基、链炔基、芳基、芳烷基、环烯基、环烷基、卤代链烯基、卤代烷基、卤代链炔基、杂环基和杂环烷基；R6选自亚链烯基、亚烷基、卤代亚链烯基和卤代亚烷基；R7选自氢、链烯基、烷基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤代烷基、杂环基和杂环烷基；Rd和Re独立选自氢、链烯基、烷基、链炔基、芳基、芳烷基、环烯基、环烷基、卤代烷基、杂环基和杂环烷基；X’为卤素；m是0-5的整数；n是0-10的整数；和p是0-10的整数；及R1、R2和R3独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷基、烷基羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、链炔基、氨基烷氧基、氨基烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基烷基、芳基、芳基链烯基、芳烷基、芳基链炔基、羧基烷基羰基氧基烷氧基、氰基、环烯基、环烷基、亚环烷基烷基、卤代链烯基氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂环基、羟基烷氧基、羟基亚氨基烷氧基、羟基亚氨基烷基、巯基烷氧基、硝基、膦酸酯基(phosphonato)烷氧基、Y和W；前提是R1、R2或R3之一必须是W，其它的前提是R1、R2或R3只有一个是W；W选自X1选自S(O)2、S(O)(NR10)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR11)和P(O)(NR12R13)；X2选自氢、链烯基、烷基、链炔基和卤素；R9选自链烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、链炔基、氨基、环烯基、环烷基、二烷基氨基、-NHNH2和-NCHN(R10)R11；R10、R11、R12和R13独立选自氢、烷基和环烷基，或R12和R13可与它们连接的氮原子结合在一起形成含有1或2个选自O、S和NR7的杂原子的3-6元环；Y选自-OR14、-SR14、-C(R16)(R17)R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-N(R16)C(O)R14、-NC(R16)R14和-N(R16)R14；R14选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、链炔基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、羟烷基和NR18R19；和R16、R17、R18和R19独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷基、环烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环烷基。