[发明专利]作为凝血因子XA抑制剂的含氮杂双环

摘要

本申请描述含氮杂双环和它们的衍生物或它们的药学上可接受的盐形式，它们用作凝血因子Xa的抑制剂。

主权项

1.一种选自以下组的化合物：或它们的立体异构体或药学上可接受的盐，其中上式化合物由0-2个R3取代；G为式I或II的基团：环D选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-和含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族系统，条件是存在0-1个O和S原子；当存在时，环D由0-2个R取代；E选自由0-1个R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；R选自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；或者，环D不存在；当环D不存在时，环E选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，且环E由R”和R’取代；R”选自F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷氧基、CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7R8、SH、C1-3烷基-S、S(O)R3b、S(O)2R3a、S(O)2NR2R2a和OCF3；R’选自H、F、Cl、Br、I、SR3、CO2R3、NO2、(CH2)tOR3、C1-4烷基、OCF3、CF3、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8；或者，R”和R’结合形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Z为N或CR1a；Z1为S、O或NR3；Z2选自H、C1-4烷基、苯基、苄基、C(O)R3和S(O)pR3c；R1a选自H、-(CH2)r-R1’、-CH＝CH-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、NH(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；R1’选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、C(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)R3、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2个R4a取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；R1”选自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在每种情况下，R2选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2a选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2b选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；在每种情况下，R2c选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和由0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环系统；或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成由0-2个R4b取代的并含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和的、部分饱和的或不饱和的环；在每种情况下，R3选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3a选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3b选自H、C1-4烷基和苯基；在每种情况下，R3c选自C1-4烷基和苯基；A选自：由0-2个R4取代的C3-10碳环残基，和由0-2个R4取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；B选自：X-Y、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a，由0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR1”)-、-CR2(NR1”R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a、-CR2R2aS(O)2NR2-、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自：CH2NR2R2a；CH2CH2NR2R2a；由0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环系统；在每种情况下，R4选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、C(＝NS(O)2R5)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；或者，一个R4为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环；在每种情况下，R4a选自H、＝O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、(CH2)r-Cl、Cl、Br、F、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、(CH2)rN＝CHOR3、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、C(O)NHSO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)PR5和(CF2)rCF3；或者，一个R4a为由0-1个R5取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环；在每种情况下，R4b选自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、C(＝NR3)NR3R3a、NR3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)PCF3、S(O)P-C1-4烷基、S(O)P-苯基和(CF2)rCF3；在每种情况下，R5选自CF3、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由0-2个R6取代的苄基；在每种情况下，R6选自H、OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；在每种情况下，R7选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳基甲基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在每种情况下，R8选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者，R7和R8结合形成含有0-1个另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和的环；在每种情况下，R9选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；在每种情况下，n选自0、1、2和3；在每种情况下，m选自0、1和2；在每种情况下，p选自0、1和2；在每种情况下，r选自0、1、2和3；在每种情况下，s选自0、1和2；和在每种情况下，t选自0、1、2和3。