[发明专利]作为Aβ蛋白产生抑制剂的琥珀酰氨基苯并二氮杂

摘要

本发明涉及新的具有式(I)的内酰胺、其药用组合物以及其用法。这些新化合物可抑制淀粉样前体蛋白的加工，尤其是抑制Aβ－肽的产生，因此可用于抑制淀粉样蛋白的神经沉淀的形成。更详细地讲，本发明涉及治疗与β－淀粉状蛋白的产生有关的神经疾病，如Alzheimer氏病和唐氏综合症。

主权项

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其前药：其中Q是-NR¹R²；R¹，在各种情况下，均独立选自：H；被0-3个R^1a取代的C₁-C₆烷基；被0-3个R^1b取代的C₃-C₁₀碳环；被0-3个R^1b取代的C₆-C₁₀芳基；和含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^1b取代；R^1a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃；被0-3个R^1b取代的C₃-C₁₀碳环；被0-3个R^1b取代的C₆-C₁₀芳基；和含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^1b取代；R^1b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基；R²独立选自：H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀碳环、C₆-C₁₀芳基、以及含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环；R³是-(CR⁷R^7a)_n-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-C(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)C(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-C(＝O)N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)S(＝O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，或者-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)₂N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴；n是0、1、2或3；m是0、1、2或3；R^3a是H、OH、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₂-C₄链烯基或C₂-C₄链烯基氧基；R⁴是H、OH、OR^14a、被0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基、被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基、被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链炔基、被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^4b取代；R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^4b取代；R^4b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基以及C₁-C₄卤代硫代烷基-S-；R⁵是H、OR¹⁴；被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷基；被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷氧基；被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链烯基；被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链炔基；被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^5c取代；R^5a是H、OH、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₂-C₄链烯基或C₂-C₄链烯基氧基；R^5b，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、CF₃、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶；被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^5c取代；R^5c，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基以及C₁-C₄卤代硫代烷基-S-；R⁶是H；被0-3个R^6a取代的C₁-C₆烷基；被0-3个R^6b取代的C₃-C₁₀碳环；或被0-3个R^6b取代的C₆-C₁₀芳基；R^6a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、芳基或CF₃；R^6b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基；R⁷，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃、苯基和C₁-C₄烷基；R^7a，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃和C₁-C₄烷基；R^7b独立选自：H和C₁-C₄烷基；环B是7元内酰胺，其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和任选地，该内酰胺含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-N＝、-NH-和-N(R¹⁰)-的杂原子；另外，相邻原子上的两个R¹¹取代基可以结合形成一苯并稠合的基团；其中该苯并稠合的基团可被0-4个R¹³取代；另外，相邻原子上的两个R¹¹取代基可以结合形成一5-6元杂芳基稠合的基团，其中该5-6元杂芳基稠合的基团含有1或2个选自N、O和S的杂原子；其中该5-6元杂芳基稠合的基团可被0-3个R¹³取代；另外，相同或相邻碳原子上的两个R¹¹取代基可以结合形成一可被0-3个R¹³取代的C₃-C₆碳环；R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂R¹⁷；任选被0-3个R^10a取代的C₁-C₆烷基；被0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；被0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^10b取代；R^10a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃或被0-4个R^10b取代的芳基；R^10b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基以及C₁-C₄卤代烷基-S-；R¹¹，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁸R¹⁹、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、CF₃；任选被0-3个R^11a取代的C₁-C₆烷基；被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；被0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；或含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^11b取代；R^11a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃；被0-3个R^11b取代的苯基；被0-3个R^11b取代的C₃-C₆环烷基；和含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^11b取代；R^11b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基以及C₁-C₄卤代硫代烷基-S-；Z是H；被1-3个R¹²取代的C₁-C₈烷基；被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；被0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^12b取代；R¹²，在各种情况下，均独立选自：被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^12b取代；R^12a，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基或C₁-C₄卤代硫代烷基-S-；R^12b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基以及C₁-C₄卤代硫代烷基-S-；R¹³，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；R¹⁴是H、苯基、苄基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷氧基烷基或C₃-C₆环烷基；R^14a是H、苯基、苄基或C₁-C₄烷基；R¹⁵，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁶，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁷是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷氧基烷基、被0-4个R^17a取代的芳基，或被0-4个R^17a取代的-CH₂-芳基；R^17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF₃、OCF₃、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、-NH₂、-N(CH₃)₂或C₁-C₄卤代烷基；R¹⁸，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；以及R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₆烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；条件是：当R¹³是H时，那么Z是H；被1-3个R¹²取代的C₄-C₈烷基；被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；被0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；以及条件是，当环B是1，3，4，5-四氢-1-(Z)-5-(R¹⁰)-6，6，7，7-四(R¹¹)-2，4-二氧代-2H-1，5-二氮杂_-3-基母核，且R¹³是H时；那么R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)²NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂R¹⁷；或任选被0-3个R^10a取代的C₁-C₆烷基；R^10a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃。