[发明专利]取代的4－联芳基丁酸和5－联芳基戊酸衍生物作为治疗呼吸疾病的基质金属蛋白酶抑制剂的用途

摘要

本发明公开了新的4－联芳基丁酸和5－联芳基戊酸衍生物,取代的4－联芳基丁酸和5－联芳基戊酸衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂用于治疗呼吸疾病的用途,含它们的药物组合物,及其使用方法。本发明的化合物具有通式(I)(T)xA－B－D－E－CO2H,其中A为芳环或杂芳环;B为芳环或杂芳环或键;各个T为取代的基团,x为0、1或2;基团D代表(a)、(b)、(c)或(d);基团E代表带有一至三个取代基的两个或三个碳的链,所述取代基为独立地或参与成环,可能的结构如说明书和权利要求中所示;且E上的各个取代基为独立的取代基,并包括其药物上可接受的盐。

主权项

1.具有基质金属蛋白酶抑制剂活性，以及下列通式的化合物和药物上可接受的盐及其前体药物用于制备用于治疗和预防呼吸疾病的药物的用途：(T)xA-B-D-E-CO2H其中，(a)(T)xA代表取代的和未取代的芳族或杂芳族部分，选自下列基团：其中R1代表H或1-3个碳的烷基；以及各个T代表取代基，独立地选自下列基团：*卤素-F、-Cl、-Br和-I；*1-10个碳的烷基；*1-10个碳的卤代烷基；*1-10个碳的卤代烷氧基；*2-10个碳的链烯基；*2-10个碳的链炔基；*-(CH2)pQ，其中p为0或1-4的整数；*-链烯基-Q，其中所述链烯基部分含有2-4个碳；以及*-链炔基-Q，其中所述链炔基部分含有2-7个碳；以及Q选自6-10个碳的芳基、含有4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基、-CN、-CHO、-NO2、-CO2R2、-OCOR2、-SOR3、-SO2R3、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-C(O)R2、-N(R4)2、-N(R2)COR2、-N(R2)CO2R3、-N(R2)CON(R4)2、-CHN4、-OR4和-SR4；其中R2代表H；1-6个碳的烷基；6-10个碳的芳基；含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；或芳基部分含6-10个碳且烷基部分含1-4个碳的芳烷基；或杂芳基部分含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子，且烷基部分含1-4个碳的杂芳烷基；R3代表1-4个碳的烷基；6-10个碳的芳基；含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；芳基部分含6-10个碳且烷基部分含1-4个碳的芳烷基；或杂芳基部分含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子，且烷基部分含1-4个碳的杂芳烷基；R4代表H；1-12个碳的烷基；6-10个碳的芳基；含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；芳基部分含6-10个碳且烷基部分含1-4个碳的芳烷基；杂芳基部分含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子，且烷基部分含1-4个碳的杂芳烷基；1-12个碳的链烯基；2-12个碳的链炔基；-(CqH2qO)rR5，其中q为1-3，r为1-3，以及R5为H，条件是q大于1，或为1-4个碳的烷基，或苯基；末端为H、1-4个碳的烷基、或苯基的亚烷基硫基；末端为H、1-4个碳的烷基、或苯基的亚烷基氨基；-(CH2)sX其中s为1-3，X为卤素；-C(O)OR2；或-C(O)R2；条件是a)当两个R4基团位于氮上时，它们可通过键连接形成杂环，以及b)与Q相连的部分或是Q部分中的不饱和部位被至少一个碳原子与Q的任一N、O或S相隔，以及，x为0、1或2；(b)B代表单键或含0-2个取代基T的任选取代的芳环或杂芳环，该取代基T可独立地具有(a)中所说明的意义，B环选自下列基团：其中R1如上定义；(c)D代表其中R2如上定义，且各个R2可相同或不同；(d)E代表带有m个取代基R6的n个碳原子的链，其中所述的R6基团为独立的取代基，或构成螺环或非螺环，其中a)两个R6基团相连，且同与两个R6基团连接的链原子，以及任何插入的链原子共同构成3-7元环，或b)一个R6基团连接到该基团R6所在的链上，和与R6基团相应的链原子，以及任何插入的链原子共同构成3-7元环；以及其中n为2或3；m为1-3的整数；各个R6基团独立地选自下列基团：*氟；*羟基，条件是单个碳原子可带有不超过一个羟基取代基；*1-10个碳的烷基；*6-10个碳的芳基；*含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；*芳基部分含6-10个碳且烷基部分含1-8个碳的芳烷基；*杂芳基部分含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子，且烷基部分含1-8个碳的杂芳烷基；*2-10个碳的链烯基；*芳基部分含6-10个碳且链烯基部分含2-5个碳的芳基-链烯基；*杂芳基部分含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子，且链烯基部分含2-5个碳的杂芳基-链烯基；*2-10个碳的链炔基；*芳基部分含6-10个碳且链炔基部分含2-5个碳的芳基-链炔基；*杂芳基部分含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子，且链炔基部分含2-5个碳的杂芳基-链炔基；*-(CH2)tR7，其中t为0或1-5的整数；以及R7选自下列基团：以及相应的杂芳基部分，其中含芳基的R7基团的芳基部分含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子；其中，Y代表O或S；R1、R2和R3如上定义；以及u为0、1或2；以及*-(CH2)vZR8，其中v为0或1-4的整数；以及Z代表R8选自下列基团：1-12个碳的烷基；6-10个碳的芳基；含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；芳基部分含6-12个碳且烷基部分含1-4个碳的芳烷基；芳基部分含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子，且烷基部分含1-4个碳的杂芳烷基；-C(O)R9，其中R9代表2-6碳的烷基、6-10个碳的芳基、含4-9个碳以及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基、或芳基部分含6-10个碳或为含4-9个碳，以及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基，且烷基部分含1-4个碳的芳烷基，条件是：-当R8为-C(O)R9，Z为S或O；-当Z为0时，R8也可为-(CqH2qO)rR5，其中q、r和R5如上所定义；以及*-(CH2)wSiR103，其中w为1-3的整数；以及R10代表1-2个碳的烷基；条件是-任何所述T或R6基团的芳基或杂芳基部分可任选带有至多两个取代基，所述取代基选自：-(CH2)yC(R4)(R3)OH、-(CH2)yOR4、-(CH2)ySR4、-(CH2)yS(O)R4、-(CH2)yS(O)2R4、-(CH2)ySO2N(R4)2、-(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yN(R4)COR3、-OC(R4)2O-，其中两个氧原子均连接到芳环上、-(CH2)yCOR4、-(CH2)yCON(R4)2、-(CH2)yCO2R4、-(CH2)yOCOR4、-卤素、-CHO、-CF3、-NO2、-CN和-R3，其中y为0-4；以及R3和R4如上定义；且任何两个连接到一个氮上的R4可连接在一起以形成杂环。