[发明专利]1→2连接的、具有1,2反式糖苷键的甘露糖和葡萄糖双糖的制备新方法

说明书

本发明属于有生物活性的寡糖的制备技术领域，特别是涉及能用于合成1→2连接的、具有1,2反式糖苷键的甘露糖和葡萄糖双糖的制备，以及含有这些双糖的寡糖的制备方法。

1→2连接的、具有1,2反式糖苷键的吡喃式寡糖存在于很多天然产物中，如酵母细胞壁多糖含有α1→2连接的甘露寡糖片段，很多寡糖抗原也都含有α1→2连接的甘露寡糖片段。β1→2连接的葡萄糖存在于很多有活性的寡糖中。在已报道的1→2连接的寡糖合成中，都是用保护-去保护的逐步合成策略。如双糖是由单糖供体和单糖受体偶联而得到的。本发明的目的在于由苯甲酰化单糖的原酸酯重排直接制备1→2连接的双糖，进而由这些双糖制备出寡糖。

T.K.Lindhorst曾经报道过全乙酰化的单糖原酸酯重排得到全乙酰化的双糖，但产率低(由500毫克原酸酯得到125毫克双糖)，且得到的双糖无法继续改性以合成寡糖[见J.Carbohydr.Chem.,16(1997)237-243]。而本发明能较高产率地由苯甲酰化的原酸酯制备双糖(由1克原酸酯可制备双糖450毫克)，且得到的双糖2位为乙酰基，与其它位的苯甲酰基有别，可被选择性脱除，然后与其它糖偶联制备寡糖。

本发明的目的是这样实现的：以苯甲酰化的糖的烷基原酸酯为原料，在路易斯酸催化下进行重排，得到2位为乙酰基的苯甲酰化双糖，选择性脱除乙酰基，即得到双糖受体，而脱除1位烷基并进行活化，即得到双糖供体，由这些供体与受体可合成新的寡糖。

本发明的合成方法在于：

   苯甲酰化的甘露糖及葡萄糖的烷基原酸酯，在路易斯酸的催化下重排，

直接得到1→2连接的、具有1,2反式糖苷键的双糖。如：

Bz=Ph(CO)-  All=Allyl Ac=乙酰基

将所得的双糖2在酸性条件下选择性脱除乙酰基，即得到双糖受体。如：Bz=Ph(CO)-  All=Allyl

将所得的双糖2的1位烯丙基脱除，再进行活化，即得到双糖供体。如：Bz=Ph(CO)-  All=Allyl Ac=乙酰基

将双糖受体3与双糖供体4偶连，即得到四糖。如：Bz=Ph(CO)-  All=Allyl Ac=乙酰基

双糖受体3可以与任何糖基供体如单糖供体、双糖供体、寡糖供体偶联，得到含双糖受体3的糖基的寡糖。如与1→6连接的双糖供体6偶联：Bz=Ph(CO)-  All=Allyl Ac=乙酰基

双糖供体4可以与任何糖基受体如单糖受体、双糖受体、寡糖受体偶连，得到含双糖供体4的糖基的寡糖。如与单糖受体8偶联：Bz=Ph(CO)-  All=Allyl Ac=乙酰基

按常规方法去除保护，即得到游离的寡糖。

所述的路易斯酸为重金属盐、三氟化硼、三甲基硅三氟甲磺酸盐等；

所述的烷基原酸酯中的烷基为烯丙基、甲基、乙基、丁基、辛基及含芳烃的基等。

所述的活化的糖基供体为卤代物、酰基酯、三氯亚胺酯等。

所述的双糖、寡糖供体或由均一的单糖组成，或由不同的单糖按任意连接方式而成。

所述的双糖、寡糖受体或由均一的单糖组成，或由不同的单糖按任意连接方式而成。

下面结合实施例对本发明进行详细的说明。

(1)苯甲酰化的甘露糖的烯丙基原酸酯1的合成

将四乙酰基溴代甘露糖822毫克，2毫克分子溶于二氯甲烷中，加入2,4-二甲基吡啶0.23毫升，2毫克分子，搅拌下室温反应3小时，减压下蒸干溶剂，加入甲醇40毫升，再加入甲醇钠，至pH=8，搅拌2小时后蒸干。加入吡啶25毫升，苯甲酰氯2.6毫升，搅拌下室温反应3小时，按常规方法处理反应液，用硅胶柱层析法精致产品，得到苯甲酰化的烯丙基原酸酯920毫克，产率80％

(2)双糖2的制备

将单糖原酸酯1 1150毫克，2毫克分子，溶于30毫升二氯甲烷中，加入TMSOTF(三甲基硅三氟甲磺酸盐)8微升，在室温、搅拌下进行反应，用TLC监测。反应完成后，用常规方法处理反应液，产物用硅胶柱层析法精制，得到2位为乙酰基的苯甲酰化双糖2518毫克，产率45％。

(3)双糖受体3的合成

将双糖21000毫克，1毫克分子，溶于25毫升甲醇中，加入乙酰氯(0.50毫升)，室温、搅拌下反应4小时，再补加乙酰氯(0.25毫升)。用TLC监测，反应完成后，按常规方法处理反应液，得到双糖3 910毫克。产率95％。

(4)双糖供体4的合成