[发明专利]三环取代异羟肟酸衍生物

说明书

本发明是申请号为95104555.5、申请日为1995年4月24日、发明名称为“三环取代异羟肟酸衍生物”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及异羟肟酸衍生物。

本发明提供的异羟肟酸衍生物是通式I的化合物及其药学上可接受的盐其中R¹代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

R²代表一个通过N原子连接的5至8元饱和的单环或桥连的N-杂环，当它是单环时，可以任意地含有NR⁴、O、S、SO或SO₂作为环的成员，和/或可任意地在一个或多个碳原子上被以下基团取代：羟基、低级烷基、低级烷氧基、氧基、缩酮化的氧基、氨基、单(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、羧基、低级烷氧基羰基、羟甲基、低级烷氧基甲基、氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基或肟基；

R³代表一个5或6元的N-杂环，该(a)通过N原子相连接，(b)可任意地含有N、O和/或S、SO或SO₂作为附加的环成员，(c)在与连接原子N相邻的一个或两个C原子上被氧基取代，和(d)可任意地苯并稠合或者任意地在一个或多个其它碳原子上被低级烷基或氧基取代，和/或在任何附加的N原子上被低级烷基或芳基取代；

R⁴代表氢、低级烷基、芳基、芳烷基或一个保护基团；

m代表1或2；

n代表1至4。

式I的化合物具有有价值的药理性质。具体地说，它们是胶原酶抑制剂，可以用来控制或防治诸如类风湿性关节炎和骨关节炎等关节变性病，或者用于治疗侵入性肿瘤、动脉粥样硬化或多发性硬化。

本发明的目的是式I的化合物及其药学上可接受的盐本身以及它们作为治疗活性物质的应用；制造此类化合物及其盐的方法；用于该方法的中间体；含有此类化合物及其盐的药物以及制造这些药物的方法；以及用这些化合物及其盐来控制或防治疾病或增进健康，尤其是用来控制或防治关节变性病或者治疗侵入性肿瘤或动脉粥样硬化，或者用来制造用于控制或防治关节变性病或治疗侵入性肿瘤、动脉粥样硬化或多发性硬化的药物。

本说明书中使用的“低级烷基”一词，在单独使用或组合使用时，是指含最多6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。“低级烷氧基”一词，在单独使用或组合使用时，是指含最多6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。术语“芳基”是指可任意地被例如低级烷基、低级烷氧基和/或卤素(即，氟、氯、溴或碘)等取代的苯基，例如对甲苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基等。术语“芳烷基”是指上面定义的低级烷基中一个或多个氢原子被上面定义的一个芳基取代，例如苄基及类似基团。缩酮化的氧基可以是例如亚乙二氧基。

R⁴表示的保护基团可以是任何常规的保护基团，例如在肽化学中已知的保护基团，如苄氧基羰基、叔丁氧在羰基、乙酰基等。

R²代表的单环N-杂环的实例有1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、4-芳基-1-哌嗪基、六氢-1-哒嗪基、吗啉代、四氢-1，4-噻嗪-4-基、四氢-1，4-噻嗪-4-基1-氧化物、四氢-1，4-噻嗪-4-基1，1-二氧化物、噻唑烷-3-基、六氢吖庚因基和八氢吖辛因基，它们可以接着上面给出的方式被取代，例如2-(甲基氨甲酰)-1-吡咯烷基、2-(羟甲基)-1-吡咯烷基、4-羟基哌啶子基、2-(甲基氨甲酰)哌啶子基、4-肟基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-甲基-1-哌嗪基、4-苯基-1-哌嗪基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4，5〕癸-8-基、六氢-3-(甲基氨甲酰)-2-哒嗪基、六氢-1-(苄氧基羰基)-2-哒嗪基、5，5-二甲基-4-甲基氨甲酰噻唑烷-3-基和5，5-二甲基-4-丙基氨甲酰噻唑烷-3-基。

R²代表的桥连的N-杂环的实例有5-氮杂双环〔2，1，〕己烷、3-氮杂双环〔3，1，1〕庚烷、7-氮杂双环〔2，2，1〕庚烷、3-氮杂双环〔3，2，1〕辛烷、2-氮杂双环〔3，2，2〕壬烷和3-氮杂双环〔3，2，2〕壬烷。

R³代表的N-杂环的实例是以下化学式的杂环：其中R⁵和R⁶各自代表氢，或者一起代表一个附加的键或稠合苯环的其余部分；