[发明专利]氨氯地平对映体的拆分

说明书

本发明提供一个可行的拆分消旋氨氯地平的两个(R)-(+)-和(S)-(-)-对映体的方法，拆分用的手性试剂是酒石酸，拆分用的手性助剂是六氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)。

1.背景

(S)-(-)-氨氯地平和它的盐是长效钙通道拮抗剂，对于治疗高血压和心绞痛是有效的。(R)-(+)-氨氯地平也显示了治疗或防止动脉硬化的活性。

辉瑞公司(Pfizer)发明了一个氨氯地平对映体的拆分可行方法(WO95/25722)，其光学纯度和收率都非常高。该方法的关键是同时应用二甲基亚砜(DMSO)及手性试剂酒石酸。

本发明指出六氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)是一种比DMSO还好的手性助剂，其光学纯度可达100％e.e.，并且收率也相当高。

2.发明

本发明提供了一个可行的拆分消旋氨氯地平的方法，拆分用的手性试剂是L-酒石酸或D-酒石酸，拆分用的手性助剂是六氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氨氯地平和酒石酸的摩尔比大约是1∶0.25，发生的沉淀是(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d₆配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d₆配合物。

拆分氨氯地平的过程是，在手性助剂六氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)或含DMSO-d₆的有机溶剂中分别溶解氨氯地平和酒石酸，然后搅拌混合，氨氯地平同D-或L-酒石酸反应，结合一个DMSO-d₆的(S)-(-)-氨氯地平的D-酒石酸盐，或结合一个DMSO-d₆的(R)-(+)-氨氯地平的L-酒石酸盐而分别沉淀，用于沉淀物的分离方法有过滤，离心分离或移注。沉淀物的进一步处理可以得到(R)-(+)-氨氯地平或(S)-(-)-氨氯地平。

除去沉淀物后的母液可以用0.25当量相反极性的酒石酸(如首先用的是L-酒石酸，现在则用D-酒石酸)处理，相反极性的氨氯地平及其酒石酸和DMSO-d₆配合物可生成沉淀。

拆分的溶剂是亚砜、酮、醇、醚、酰胺、酯、氯代烃、水、腈和烃。常见的溶剂是DMSO-d₆、DMSO、丙酮、甲乙酮、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基丙撑脲、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、乙腈和甲苯。

其中使用的某一溶剂的最大数量是变化的，一个技术熟练的人能够确定这一适当的比例。但DMSO-d₆/氨氯地平≥1(摩尔比)。

用于酒石酸盐重结晶的溶剂是醇类，例如：甲醇。

由氨氯地平的盐制备氨氯地平所用的碱类是金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐和酰胺盐。氢氧化钠是最方便的。

结晶的沉淀物组成分别是(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d₆和(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d₆配合物。

3.关于实施例

在以下实施例中，样品的光学纯度由手性HPLC测定。用于分离的HPLC条件如下：手性柱Ultron ES-OVM，Ovomucoid-15cm，流速0.3ml/min，检测波长360nm，流动相磷酸氢二钠缓冲溶液(20mM，PH7)/乙氰＝80/20。样品溶于乙氰/水＝50/50中，浓度为0.3mg/ml。