[发明专利]2,4－二氯－5－氟－3－甲氧基苯乙酮及其制备方法

说明书

本发明涉及苯乙酮衍生物及其制备方法，特别是多卤代苯乙酮及其制备方法。

多卤代苯乙酮被广泛地用作制备各种喹诺酮类抗菌药物和其它化合物的起始原料，莫西羧酸(化学名称为1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)为制造莫西沙星的前体，目前已见报道的莫西羧酸基本上从2,4,5-三氟-三甲氧基苯甲酸(或苯甲酰氯)开始，具体的文献公开例如辉瑞公司的EP 421668,Kyorin公司的EP230,295。

然而，2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸通常要从昂贵的原料五氟苯甲腈或2,3,5,6-四氟-4-甲氧基硝基苯经数步反应得到(请参见JP83/74667,JP85/72885)。

为解决现有技术中存在的问题，申请人另辟蹊径，制备了一种新的合成莫西羧酸的中间体，其制备从廉价的2,4-二氯氟苯开始，为合成莫西羧酸开辟了一条新的途径。当然，本发明提供的新的化合物亦可用作其它化合物的合成。

因此，本发明的目的之一是提供一种制备莫西羧酸新的中间体2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮，其化学结构式为：                

本发明另一目的是提供制备上述中间体的方法，其合成路线如下；

其中，X选自卤原子，包括氟，氯，溴，碘；优选地X选自氯原子或溴原子，X最好为氯原子。

制备2的硝化反应，可用在本领域已知的硝化反应条件下进行。在本发明中，硝化试剂使用浓硝酸与浓硫酸配成的混酸进行。为使反应完全，浓硝酸的量要大于2,4-二氯氟苯的量，通常其使用量与2,4-二氯氟苯的比例为1～6∶1，优选为2～4∶1。反应可在常温到70℃以下进行，优选地，反应在50-60℃下进行。

制备3的溴化反应，可用现有技术中常规的方法进行。在本发明中则使用溴和溴酸钾，反应在40℃左右进行。

制备4的甲氧基化反应则在碱性条件下进行，用甲醇钠作为甲氧基化试剂。甲醇钠的量稍大于3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯的量，通常两者比为1～2∶1，优选为1.2-1.5∶1。在本发明中，甲醇当然是优选的溶剂，碱可使用无机碱NaOH或KOH。

反应可在40℃到溶剂回流的温度下进行，优选地，反应在60℃左右进行。

制备5的氢化反应可用常规的加氢办法进行，优选使用钯-炭催化剂加氢完成。

化合物6的制备通过重氮化和溴化步骤完成，两步反应间的反应物不分离，其反应条件可参照常规类似反应选择。

制备目的产物Ⅰ在镁和卤化亚铜存在下，用乙酰卤作酰化剂完成。镁和卤化亚铜与化合物6的反应在室温下通过搅拌引发，反应应保持在低温下进行，通常可在-80℃～-5℃，优选为在-50℃～-10℃进行。酰基化步骤可在-50℃到常温下进行。

所述卤化亚铜通常为使用氯化亚铜或溴化亚铜，优选使用氯化亚铜。

以下用具体实施例进一步说明本发明。

实施例第一步硝化

制备2,4-二氯-5-氟硝基苯                        

将浓硝酸60毫升(1.41摩尔)，浓硫酸93毫升(1.75摩尔)及水16.5毫升配成混酸。在40℃以下滴加2,4-二氯氟苯58.3毫升(0.50摩尔)，在50-60℃反应2小时。将物料倒入碎冰中，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色结晶2,4-二氯-5-氟硝基苯99.9克(0.476摩尔)，收率95.1％。mp39-42℃。第二步溴化

制备3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯                        

将2,4-二氯-5-氟硝基苯96.6克(0.46摩尔)和1150毫升含有9.7毫升溴素的冰醋酸搅拌混合，再慢慢加入690毫升浓硫酸与464毫升水配成的溶液。在40℃下将67.5克溴酸钾分七次加入反应液中(每次9.65克)，约2小时加完。8小时后停止反应。慢慢将物料倒入溶有46.0克亚硫酸氢钠的3,000毫升水溶液中，放置过夜。过滤，用温水(30℃左右)洗涤3-4次，烘干，得淡黄色3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯122.1克(0.423摩尔)，收率91.9％。mp51-53.5℃。第三步甲氧基化