[发明专利]甲硝唑琥珀酸单酯钠和钾盐及制备方法和用途

说明书

本发明属于有机化学领域，涉及杂环化合物，是一种甲硝唑琥珀酸单酯钠和钾盐及制备方法和用途。作为水溶性良好的甲硝唑前体化合物，可以应用在医药方面。

甲硝唑是临床上广泛应用的抗厌氧菌药品，通常作为针剂使用。因其水溶性稍差，用于静脉滴注时，制剂过程中常需要较大体积的溶液，以保证其能充分溶解。在用于针剂使用时，大容量的药液，使静脉滴注时间较长，给患者造成不必要的痛苦。另外，在生产贮运过程中，也带来许多不便。

本发明的目的是提供一种水溶性良好的甲硝唑琥珀酸单酯钠和钾盐及制备方法，作为甲硝唑的前体化合物，使用在抗厌氧菌等医药领域。

本发明用甲硝唑琥珀酸单酯同钠或钾的碳酸盐反应，制取甲硝唑琥珀酸单酯钠或钾盐。以甲硝唑琥珀酸单酯为起始原料，以水为反应介质，与碳酸钠或碳酸氢钠进行反应，制成甲硝唑琥珀酸单酯钠盐溶液。以甲硝唑琥珀酸单酯为起始原料，以水为反应介质，与碳酸钾或碳酸氢钾进行反应，制成甲硝唑琥珀酸单酯钾盐溶液。所得甲硝唑琥珀酸单酯钠或钾盐溶液用活性碳脱色后，再经有机溶剂沉淀或冷冻干燥，得到甲硝唑琥珀酸单酯钠或钾盐粉末。甲硝唑琥珀酸单酯钠或钾盐粉末作为滴注用无菌干粉，或进一步制成滴注液和其它可供药用的剂型。

本发明滴注动物体内，可分解成甲硝唑并显示抗厌氧菌活性的药学作用。    

本发明的起始原料甲硝唑琥珀酸单酯，由甲硝唑在无水吡淀等溶剂中与琥珀酸酐共同加热得到。

本发明的结构式为：其中X为钠Na，钾K。分子式为C₁₀H₁₂N₃O₆X，其中X代表钠Na，钾K。

本发明在反应介质水中，甲硝唑琥珀酸单酯同碳酸钠或碳酸钾，发生如下反应：其中X为钠Na，钾K。在反应介质水中，甲硝唑琥珀酸单酯同碳酸氢钠或碳酸氢钾，发生如下反应：    其中X为钠Na，钾K。

本发明甲硝唑琥珀酸单酯和碳酸钠或碳酸钾的用量摩尔比为2∶1，甲硝唑琥珀酸单酯和碳酸氢钠或碳酸氢钾的用量摩尔比为1∶1。

本发明所述的用有机溶剂沉淀，所用的有机溶剂其用量为反应过滤后的滤液的2-20倍量。有机溶剂可以是丙酮，丙酮的用量为滤液的8-12倍量。

本发明所述的经冷冻干燥得甲硝唑琥珀酸单酯钠或甲硝唑琥珀酸单酯钾干粉，冷冻干燥可以在冷冻干燥机中进行，冷冻干燥温度为0℃～-40℃，冷冻干燥时间为2小时-12小时。

本发明作为甲硝唑前药，具有水溶性大特点，进入血液后很快分解释放出甲硝唑，发挥药效。甲硝唑琥珀酸单酯钠或甲硝唑琥珀酸单酯钾，在血液中分解出的其它物质，可以被吸收，无副作用。由于水溶性大，可以制成小体积注射液或注射用干粉，供临床使用，而且为生产贮运等带来便利。

实施例1甲硝唑琥珀酸单酯钠盐的制备

甲硝唑琥珀酸单酯5.4g，用摩尔数表示为0.02mol，无水碳酸钠1.1g，用摩尔数表示为0.01mol，若用含结晶水碳酸钠应折合成无水碳酸钠，溶于5ml水中。待完全溶解并无气泡放出时，加0.1g活性碳，室温搅拌30分钟，过滤。滤波加入12倍量的丙酮，产生沉淀。最后将沉淀物干燥，得甲硝唑琥珀酸单酯钠盐5.2g。

用元素分析仪测定C、H、N、O的含量为，C:40.7％,H:4.15％，N:14.16％，O:33.19％，用原子吸收光谱仪测定Na含量为Na:7.8％。

实施例2甲硝唑琥珀酸单酯钾盐的制备

甲硝唑琥珀酸单酯5.4g，用摩尔数表示为0.02mol，无水碳酸钾1.4g，用摩尔数表示为0.01mol，如果用含结晶水碳酸钾应折合成无水碳酸钾，溶于5ml水中，待完全溶解并无气泡放出时，加入0.1g活性碳，室温搅拌30分钟，过滤。滤液加入10倍量的丙酮，产生沉淀物。最后将沉淀物干燥，得甲硝唑琥珀酸单酯钾盐5.9g。

用元素分析仪测定C、H、N、O的含量为C:38.61％,H:3.93％,N:13.71％,O:31.15％。用原子吸收光谱仪测定K的含量为K:12.60％。

实施例3

把实施例1、2中的甲硝唑琥珀酸单酯与钠或钾成盐的水溶液置于冷冻干燥机中，冷冻干燥机的温度为-20℃，冷冻干燥6小时，得到甲硝唑琥珀酸单酯钠或钾盐的干燥粉末。甲硝唑琥珀酸单酯钠或钾盐的干燥粉末，经元素分析与计算值基本符合。