[发明专利]低取代度羟丙基纤维素颗粒的成形方法

说明书

本发明涉及制造低取代度羟丙基纤维素的精制工序中颗粒的成形方法，这种羟丙基纤维素是医药品或食品领域中制剂制造时为赋予崩解性或粘接性而添加的。

对于医药品或食品等领域的固体剂型而言，若仅用主药制成制剂，给药时得不到足够的崩解性，药效不能充分发挥且粘接性差，所以制成片剂和颗粒剂时往往出现不能保持其形状的情况。这种情况下通过向制剂中添加低取代度羟丙基纤维素，可以赋予崩解性和粘接性。

为此目的使用的物质，除了低取代度羟丙基纤维素之外，还有羧甲基纤维素的钙盐、交联羧甲基纤维素钠、接连聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基淀粉等。这种低取代度羟丙基纤维素由于是非离子性的，所以具有与离子性药物反应而引起的变质困难的优点。

利用此优点的方法有，对低取代度羟丙基纤维素粉末和药物以及其他赋形剂等干法混合后制锭的方法，以及将其与水或水溶性粘接剂水溶液捏合后造粒制成颗粒剂的方法等。

其中低取代度羟丙基纤维素的制造方法，将纸浆浸在苛性钠水溶液中后经压榨制成碱性纤维素，然后是指与环氧丙烷反应；或者将纸浆放入异丙醇、叔丁醇或己烷等有机溶剂中，添加苛性钠水溶液制成碱性纤维素，然后再添加环氧丙烷使之反应等，都可以得到粗反应产物。

接着将此粗反应产物加水溶解后，用酸中和残存的碱。利用这种中和操作使低取代度羟丙基纤维素形成颗粒。

用水或热水洗涤除去此工序中生成的盐和其他杂质，压榨洗涤产物除去其中水份后，经干燥、粉碎等工序，最终可以得到低取代度羟丙基纤维素。

已有的低取代度羟丙基纤维素制造方法，使用间歇式捏合装置或竖式混合装置，将粗反应产物溶解在水中，然后加酸中和，形成低取代度羟丙基纤维素颗粒。这种间歇式捏合装置，要扩大生产规模必然使该装置本身的容积加大，使工业处理变得困难。而且，溶解该粗反应产物时需要很长时间，因而使生产率降低。此外，用间歇式造粒的情况下，由于一次处理量大，不得不提高装置的混合能力，所以中和时容易形成粗大颗粒，在以后洗涤过程中存在难于降低灰分的问题。

鉴于上述情况，本发明目的在于以一定方式形成低取代度羟丙基纤维素颗粒，即在制造低取代度羟丙基纤维素时，特别是在形成低取代度羟丙基纤维素颗粒时，与以往的间歇式方法相比，通过使水溶解反应产物工序与酸中和析出工序连续进行，能够减少处理时间和装置占地面积，而且在其后洗涤工序中容易降低灰分。

本发明人等为达成上述目的而进行深入研究后发现，形成低取代度羟丙基纤维素颗粒时，通过将水溶解反应产物工序与酸中和析出工序连续操作处理，可以减小装置占地面积，提高处理能力和降低生产成本，因而完成了本发明。

因此，本发明提供了一种低取代度羟丙基纤维素颗粒的形成方法，其中使水溶解碱性纤维素与羟丙基化剂间反应产物工序以及酸中和析出工序连续进行。

制造低取代度羟丙基纤维素时，特别是低取代度羟丙基纤维素成粒时，与以往的间歇式方法相比，通过使水溶解反应产物工序和酸中和析出工序连续操作处理，能够节省处理时间和减少装置占地面积，而且在其后洗涤工序中容易使灰分降低，这种低取代度羟丙基纤维素颗粒的成形方法因而能够降低产品制造成本。

以下就本发明作进一步详细说明。

本发明的低取代度羟丙基纤维素，优选羟丙基取代葡萄糖单元(C₆H₁₀O₅)的摩尔数为0.1～1.5的。羟丙基取代的摩尔数低于0.1时不显示粘接性，而超过0.5的情况下不显示所需的崩解性，成形的片剂等制剂崩解时间延长。

在本发明中可以利用公知技术得到粗反应产物，即将原料纸浆浸于10～50重量％苛性钠水溶液中后压榨制成碱性纤维素，使之与环氧丙烷在20～90℃下反应大约2～8小时，或者将粉末状纸浆置于异丙醇、叔丁醇或己烷等有机溶剂中，添加苛性钠水溶液制成碱性纤维素，然后添加环氧丙烷、1-氯丙仲醇等羟丙基化剂使之反应等。

本发明中使用连续捏合装置，一边向该连续捏合装置定量供入低取代度羟丙基纤维素的粗反应产物，一边按照预定的溶解比向该粗反应产物中定量供给水使之连续溶解，向处于移动中的溶解液中添加酸中和，调节酸添加速度使酸的加入量该溶液中所含的苛性钠量相当。这种平衡一旦移动，就会排出未中和的析出物，从而导致产品劣化且其后也不能被洗净。

加水口优选设置在粗反应产物供给口附近。