[发明专利]光活性2－卤代－1－(取代苯基)乙醇及氧化取代苯乙烯的生产

说明书

本发明涉及光活性2-卤代-1-(取代苯基)乙醇及氧化取代苯乙烯的生产方法，以及提高2-卤代-1-(取代苯基)乙醇光学纯度的方法。

按本发明方法生产的光活性2-卤代-1-(取代苯基)乙醇可用作药物及农用化学品的光活性中间体。例如，它可用于生产光活性乙烯酮S，S-缩二醇，此化合物公开于日本专利申请公开昭60-218387号(218387/1985)内。

光活性氧化苯乙烯可利用微生物按日本专利申请公开平4-218384号(218384/1992)中所公开的方法生产，也可以按K.B.Sharpless等〔J.O.C.(1992)，57，2768〕所报道的方法通过将苯乙烯转化成不对称二醇而生产。然而，从操作效率，产率，光学纯度，以及产物成本的观点来看，这些不对称合成方法未必能令人满意。

长久以来，已经存在下述已知方法：转化外消旋醇成邻苯二甲酸酯，并采用适当的拆解试剂将其进行光学拆分〔A.W.Ingersoll(1994)，Org.React.，Vol2，376〕。然而，该文献中并没有提到象2-卤代-1-(取代苯基)乙醇这样的化合物，该化合物在苯环及烷基链上具有取代基。有文献提到，在拆分非对映体时，对于具体化合物，拆解试剂的选择及合适的拆分方法没有规律可循，拆解试剂的选择和所用的拆分方法应在反复试验的基础上确定(“Kagaku Sousetsu”No.6，Separationof Opticalisomers，p.8，“Nippon Kagakukai”，1989)。在这些情况下，存在着根据非对映体拆分方法原理来生产式(Ia)2-卤代-1-(取代苯基)乙醇及光活性氧化取代苯乙烯新方法的需要，从产率和光学纯度的立场来看，此方法应是令人满意的。其中X代表卤原子，各Y相同或不同，并代表氢原子，卤原子，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基，n为0或1至3的整数，并且^*表示不对称碳原子。

在上述式(Ia)和(Ib)中取代基的定义中，卤原子包括氯，溴，氟，和碘原子，并且C₁-C₆-烷基包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，以及正己基。C₁-C₆烷氧基包括直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异-丙氧基，正-丁氧基，正-戊氧基以及正-己氧基。C₁-C₆卤代烷基包括直链或支链卤代烷基，如三氟甲基。C₁-C₆卤代烷氧基包括直链或支链卤代烷氧基，如二氟甲氧基。

有关2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的邻苯二甲酸酯的旋光拆分，本申请发明人员进行了一系列深入研究。结果，他们发现，通过利用光活性有机胺作为拆解试剂进行旋光拆分，随后水解或醇解有效生产式(Ia)2-卤代-1-(取代苯基)乙醇以及式(Ib)光活性氧化取代苯乙烯的方法，以及提高2-卤代-1-(取代苯基)乙醇光学纯度的方法。这些发现构成了本发明。

因此，本发明提供了可用作药物和其它化学品的中间体的光活性化合物的生产方法。

本发明式(Ia)2-卤代-1-(取代苯基)乙醇及式(Ib)光活性氧化取代苯乙烯的生产可用下述反应路线举例说明。其中X代表卤原子，各Y相同或不同并代表氢原子，卤原子，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆-卤代烷基或C₁-C₆卤代烷氧基，n为0或1-3整数，且Z代表氢原子，卤原子或C₁-C₆烷基以及m为0或1-2整数。    

光活性有机胺包括，例如，α-甲基苄胺，α-乙基苄胺，1-(对-甲苯基)乙基胺，奎尼定，辛可尼定，番木鳖碱，2-氨基-1，2-二苯基-乙醇，1-苯基-2-(4-甲苯基)乙胺以及1-萘胺。