[发明专利]磷酸二酯酶抑制剂及其用途

说明书

本申请请求保护1999年4月30日提交的临时专利申请第60／132，036号的利益。

本发明涉及高选择性的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂及其在药物制品中的应用。具体地说，本发明涉及环鸟苷3’，5’-一磷酸特异性磷酸二酯酶5型(PDE5)的强抑制剂，当它们被加入到药物产品中时，可以用于治疗性机能障碍。本文所述制品的特征在于选择性PDE5抑制，并由此提供了在需要抑制PDE5的医疗领域的益处，同时最大限度地减小或消除了因其他磷酸二酯酶的抑制而引起的副作用。

环鸟苷3’，5’-一磷酸特异性磷酸二酯酶(cGMP-特异性PDE)抑制剂的生化、生理和临床作用提示了它们在需要对平滑肌、肾脏、止血、炎症、和／或内分泌功能进行调节的各种疾病状态中的功用．5型cGMP-特异性磷酸二酯酶(PDE5)是血管平滑肌中的主要cGMP水解酶，并已报道了其在阴茎海绵体中的表达(Taher等，泌尿学杂志149：285A(1993))。因此，PDE5在性机能障碍的治疗中是一个引人注意的目标(Murray，DN&P 6(3)：150-56(1993))。

提供PDE5抑制剂的药物产品是目前可得到的，并以商标VIAGRA^_在市场上出售。VIAGRA^_中的活性成分是sildenafil。该产品是作为一个包括25、50和100mg sildenafil的片剂和包装插件的制品出售的。该包装插件使得sildenafil是比其他已知磷酸二酯酶更强的PDE5抑制剂(对PDE1的抑制强80倍，对PDE2、PDE3和PDE4的抑制强1000倍)。已报道sildenafil对抗PDE5的IC₅₀为3nM(未来药物22(2)，128-143页(1997))，和3．9 nM(Boolell等，国际阳痿研究杂志8，47-52页(1996))。据记载，sildenafil对PDE5的选择性是PDE3的4000倍，而仅是PDE6的10倍。其对PDE6相对缺乏选择性，从理论上说是与色觉有关的异常的基础。

尽管sildenafil已取得了很大的商业成功，但其商业寿命已因其明显的副作用，包括面颊潮红(10％发生率)而变短了。副作用限制了患有视觉异常、高血压的患者使用sildenafil，最显著的是，限制了使用有机硝酸酯的个体(Welds等，美国心脏病学杂志83(5A)，21(C)-28(C)页(1999))。

人们相信，服用有机硝酸酯的病人使用sildenafil会导致临床血压的显著下降，这可能使病人处于危险之中。因此，sildenafil的包装标签上列出了绝对禁忌症，禁止其与有机硝酸酯(例如，硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、赤藓醇四硝酸酯)和其他任何形式的一氧化氮供体联合使用，无论是有规律的还是间歇的，因为sildenafil加强了硝酸酯的降血压作用。参见C．R．Conti等，美国心脏病学杂志83(5A)，29C-34C页(1999)。因此，即使有sildenafil的有效性，也仍然需要寻找用于治疗性机能障碍的改进药物产品。

本发明提供了一种作为人用药物的制品，它包含一个包装插件、一个容器和一种含有选择性PDE5抑制剂的口服剂型，该选择性PDE5抑制剂的单位剂量为约1至约20mg／剂型之间。本发明的有益作用在临床研究中进行了观察，并发现：符合下列标准的选择性PDE5抑制剂允许有效地口服给药约1至约20mg／剂型，而没有PDE5抑制剂产品通常所需的禁忌症，诸如对视觉异常的警告。本发明的选择性PDE5抑制剂显示：

1)对PDE5的抑制比对PDE6的抑制来说，特定PDE5抑制剂的IC₅₀值之间的差异至少是100倍(即，对PDE5的IC₅₀值比对PDE6的IC₅₀值至少小100倍)；

2)对PDE5的抑制比对PDE1c的抑制来说，IC₅₀值之间的差异至少是1000倍；和

3)IC₅₀值小于10nM。