[发明专利]盐酸罗格列酮及其应用

说明书

本发明涉及罗格列酮盐酸盐及其溶剂合物，它们的制备及应用。罗格列酮为史克公司开发的降血糖药物，化学名称为：5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]-乙氧基]亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮，其产品化合物公开在欧洲专利EP 306228中，中国专利93119067.3公开报导了罗格列酮的马来酸盐，该盐具有某种程度的稳定性，目前上市的产品即为罗格列酮的马来酸盐，该专利中同时也公开了盐酸罗格列酮产品，但未做任何描述。本发明人惊奇的发现，盐酸罗格列酮较马来酸罗格列酮具有更好的稳定性，非常适合在制造普通药物制剂中应用。本发明提供了罗格列酮的盐酸盐及其溶剂合物，它们在化学上具有比其它有机酸盐(包括马来酸盐)在固体和液体中更稳定的特性，更利于制造药物制剂。根据我们的实验，在室温下半个月马来酸罗格列酮溶液变黄而盐酸罗格列酮溶液没有变化。其生物利用度与马来酸罗格列酮相似。盐酸罗格列酮和马来酸罗格列酮在等摩尔剂量给药的生物利用度试验表明：盐酸罗格列酮吸收迅速，达峰时间(0.25h)比马来酸罗格列酮(0.5h)快。盐酸罗格列酮的生物利用度为马来酸罗格列酮的93.8％，二者的生物利用度并无差异。在生物等效试验中，本发明的罗格列酮盐酸盐及其溶剂合物降糖作用与马来酸盐相等，毒性相似。盐酸罗格列酮在改善实验性肥胖糖尿病大鼠耐糖量、对胰岛敏感性与同剂量的马来酸罗格列酮作用相当。本发明的罗格列酮的盐酸盐及其溶剂合物可通过5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]-乙氧基]亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮与盐酸盐在合适的溶剂中反应制成，合适的溶剂可以是乙醇、乙醇-水、丙酮、甲醇、乙酸乙酯等。本发明的罗格列酮的盐酸盐及其溶剂合物可制成任何形式的适合服用的药物剂型，包括：片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、口服液、帖剂、霜剂、注射剂等，这些制剂可以采用任何形式的适合制成制剂的药物辅料。以下实施例用以说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1：在3L三口瓶中放入罗格列酮碱180g(0.5036M)，加入3％HCl-乙醇1987ml(0.5036×1。2MHCl)，室温下搅拌溶解，过滤，滤液在室温放置，结晶，过滤，真空干燥得到盐酸罗格列酮160.1g，收率80.6％，80℃下干燥4小时，mp122-125℃。元素分析：元素分析按C₁₈H₁₉N₃O₃SHCl·H₂O计算

          C      H      N     O     S     Cl理论值(％)  52.49     5.38    10.20   15.54    7.79    8.61实测值(％)  52.18     5.49    10.11            7.64    9.00红外光谱(cm^-1)：3375，1748，1707差热分析：¹HNMR(DMSO-D₆)：δ3.04，3.31，3.63，4.08，4.20，4.85，7.13，

          6.95，6.81，7.33，8.00，7.89，12.07，14.07含量(HPLC)99.5％(归一法)实施例25g(14mmol)罗格列酮碱加10％HCl-乙醇27.6ml(HCl：2176ml，28mmol)再加10ml无水乙醇，室温搅拌溶解，出现白色晶体后放入冰箱，过滤干燥得罗格列酮盐酸盐5g，收率86％，熔点120-125℃。实施例32g(5.6mmol)罗格列酮碱家10％HCl-乙醇5.52ml(HCl：0.55ml，5.6mmol)，再加25ml无水乙醇，25℃搅拌溶解，室温放置出现白色固体后放入冰箱，过滤，干燥得罗格列酮盐酸盐1.8g，收率78％。熔点：120-125℃。实施例4片芯处方：盐酸罗格列酮(以碱计)                2.0g乳糖                                50.0g淀粉                                40.0g羟丙纤维素                          4.0g10％孕维酮                          适量硬脂酸镁                            0.5g取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥、压片制成片芯。包衣液处方：欧巴代(Opadry)5g，80％乙醇适量包衣。