[发明专利]5－正丙基吡唑－3－甲酸乙酯的合成方法

说明书

本发明属于医药中间体的合成技术领域，涉及一种5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成方法。

5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯是吡唑并嘧啶酮类药物的重要中间体，也可作为杀虫剂、杀螨剂的中间体，它本身也具有潜在的促血清脂质减少的活性和抗动脉硬化等效应，在医药工业中有着十分重要的应用，许多文献报导了5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯及其类似物的合成方法，一般该化合物的合成分二步进行，第一步先合成一种烯醇钠盐，第二步将钠盐与水合肼环合成目标化合物，例如：

(1)1945年在CA，40：65³中报导了钠盐的一种合成方法，Earl将草酸二乙酯与酮的混合物滴入金属钠的甲醇溶液中，搅拌4-6小时，放置过夜合成了类似物；

(2)1950年CA，44：8353c中Gruber等首次合成了本文中的钠盐，是将反应物在1小时左右滴至钠与乙醇的溶液中，放置24小时，收率为35％；

(3)1984年CA，101，211032d，Seki等采用草酸二乙酯与酮的混合物滴入金属钠的乙醇溶液中，回流反应8小时，获得了上述的钠盐类似物，收率约68％。

上述的这些方法的缺点是反应时间长，收率低，产物难以结晶。

1984年CA，101，211032d，Seki等同时报导了合成5-烃基吡唑-3-甲酸乙酯的方法，该方法将钠盐在冰水冷却下，慢慢加入冰醋酸与水合肼，然后回流反应约8小时，产物用苯萃取。这步反应的缺点是反应时间长，收率低，溶剂苯毒性大，在蒸去溶剂时，产品颜色加深，影响了产品的质量。

本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种新的合成5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的方法。

本发明的构思是这样的：

发明人发现，2-戊酮与草酸二乙酯的Claisen缩合反应，可以以金属钠取代碱性催化剂(如乙醇钠或甲醇钠等)，这是因为金属钠与草酸二乙酯中少量的乙醇(＜1％)发生反应生成乙醇钠，乙醇钠引发Claisen缩合反应，使反应开始，随着反应的进行，不断有乙醇生成，金属钠与生成的乙醇作用，生成具有催化作用的乙醇钠，同时又消耗了生成的乙醇，使平衡向右移动。这样不仅使收率提高，而且有利于产品的结晶。如果在反应体系中加入少量的乙醚、乙丙醚、异丙醚等低沸点的醚类溶剂，可使反应进行得更为温和。

由于钠盐中存在吸电子的酯基，使α、γ碳上的正电性增加，有利于它和肼的亲核取代和亲核加成-消除反应的进行，又由于生成的是一个稳定的五元环，表明反应是比较容易进行的，通过对反应的跟踪试验，证实反应可在1小时内完成；

反应产物通过溶剂萃取进行纯化，采用二氯甲烷、氯仿、苯、环己烷等为萃取剂，由于萃取产品后需蒸去萃取剂，产品的颜色易变深，故采用沸点较低的二氯甲烷作萃取剂。

所说的方法可在3～4小时内完成，操作十分方便，非常适合于工业化生产。

所说的合成方法主要包括如下步骤：

(1)1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐的合成：

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的三颈烧瓶中先加入草酸二乙酯，再迅速加入金属钠，慢慢滴加2-戊酮，使反应一直处于微沸状态，反应0.5～1.5小时，反应液稍冷后有浅黄色固体析出，即为1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐，可采用无水乙醇重结晶进行纯化，其反应式为：

反应时各物料的摩尔比为：

金属钠∶2-戊酮∶草酸二乙酯＝1∶(1～1.2)∶(1～1.5)；

在反应体系中可加入少量的乙醚、乙丙醚、异丙醚等低沸点的醚类溶剂，可使反应进行得更为温和。

(2)5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成：

将步骤(1)所得的钠盐置于设有回流冷凝管、滴液漏斗、温度计的三颈烧瓶中，边搅拌边慢慢滴加冰醋酸至中性，再滴加85％(重量比)的水合肼，回流反应0.5～2小时，反应液用饱和碳酸钠溶液中和至中性，用二氯甲烷萃取，萃取物用无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷，得粗品，用乙醇重结晶，得白色针状晶体，即为本发明所说的5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯，得率为71％以上。其反应式为：反应时各物料的摩尔比为：钠盐∶水合肼＝1∶(1～1.5)。

由上述公开的技术方案可见，本发明所说的方法克服了现有技术生产周期长，得率低的缺点，其总的收率可达60％以上，并可在3～4小时内完成，操作十分方便，非常适合于工业化生产。

以下将通过实施例对本发明的有关细节作进一步的说明。

                          实施例1

(1)1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐的合成：