[发明专利]替硝唑阴道控释栓及其制备方法

说明书

本发明属于医用药物制备领域，具体涉及一种用于治疗滴虫性阴道炎和细菌性阴道病等妇科性疾病的替硝唑阴道控释栓，以及通过替硝唑-β-环糊精包合物制备替硝唑阴道控释栓的方法。

妇科阴道疾病是女性的常见病和多发病，滴虫性阴道炎和细菌性阴道病是较为典型的妇科阴道疾病。替硝唑是继甲硝唑之后的新一代抗厌氧菌及抗原虫药，较甲硝唑疗效更高，耐受性更好，体内分布更广，并且安全性较好，不良反应少。临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，疗效显著。常用剂型主要以片剂和输液剂为主，但大剂量的口服和注射替硝唑常会引起消化系统和神经系统的不良反应；虽然也有替硝唑直接用于局部治疗的栓剂，但因其不易被人体直接吸收，血药浓度达峰时间长，影响了治疗效果。本发明人针对现有替硝唑类局部治疗药物的不足，选用β-环糊精作为包合剂，通过替硝唑-β-环糊精包合物成功地制备出了阴道控释栓。药动学试验证明，该阴道替硝唑控释栓进入体内后，很快达到血药浓度的最高峰，此后下降并在局部长时间维持有效血药浓度。临床研究表明采用该剂型可以减少单次及总用药量，降低副作用，提高治疗效果。

本发明的目的在于提供一种适合局部给药，能够控制地维持替硝唑药物在阴道内的有效而长时间地释放，提高治疗效果的替硝唑阴道控释栓。

本发明的另一目的在于提供一种通过β-环糊精包合制备替硝唑阴道控释栓的方法。

替硝唑阴道控释栓是由替硝唑与β-环糊精包合剂按4∶1-1∶2(重量比)的比例混合制成包合物后，再以包合物与赋形剂1∶1-1∶4(重量比)的比例混合成型而制成的栓剂。

替硝唑阴道控释栓的制备工艺为：将替硝唑与β-环糊精按比例混合研磨制成包合物，制得药物的速释和缓释部分；然后将包合物与在60-80℃水浴融化并稍微冷却的赋形剂研磨混合，待温度降至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，即制成替硝唑阴道控释栓。

替硝唑(Tinidazole，TNZ)，化学名称：1-[2(乙基磺酰基)乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑。对脆弱类杆菌、拟杆菌、消化链球菌、菱形杆菌等所有厌氧菌以及滴虫、阿米巴原虫、兰泊氏贾弟虫等病原微生物均有较强的抑制杀灭作用。

β-环糊精(β-cyclodextrin，β-CD)是一种良好的药用新型包合材料。其立体结构为特殊的中空圆筒形结构，内部为疏水性，外部为亲水性，药物特别是难溶于水的药物通过其包合后，可明显地改善某些药剂学性质，如提高溶解性，稳定性，减少不良反应等。替硝唑被制成TNZ-β-CD包合物后，替硝唑的水溶性和溶出速率增大，可调节药物的释放速度，提高其在人体内的生物利用率，而且不影响替硝唑以各种形式加工制剂。

包合物的溶解性能与制备方法、活性药物的溶解性及β-环糊精包合剂有关，研磨法比饱和溶液法制备的包合物的溶解性及溶出度高。

替硝唑与β-环糊精包合剂较好的重量配比为3∶1-1∶1，最好为2∶1；包合物与赋形剂较好的重量配比为1∶2-1∶3．5，最好为1∶3。

制成栓剂时，一般选用脂溶性的基质(即赋形剂)，一般其融化温度应在37-40℃之间为宜。考虑到药物保存上的需要，在气温较高地区销售和适用，可选择融化温度较高的赋形剂。但赋形剂的融化问题不宜过高，否则会降低栓剂在体内的溶解速度，影响药物作用效果的发挥。本发明采用的赋形剂为半合成脂肪酸脂和半合成椰油脂，满足上述条件的其他类型的赋形剂也可以采用，同样可以实现本发明的目的。

动物实验结果表明，替硝唑控释栓的兔血浆血药浓度，在控释栓塞入阴道后逐渐升高，至4小时左右出现血药浓度的最高吸收峰(Cmax)，此后下降至一个浓度平稳释放达24小时。之所以可以达到这样一个效果，一是由于替硝唑经β-环糊精包合后，改善了药物的溶解性，生物膜对药物的渗透性能，促进药物的吸收；二是由于栓剂所用的基质是一种脂溶性基质，其进入人体内部后，栓体表面接触阴道黏膜并在体温的作用影响下，从外到内分层融化，药物从融化的基质中逐渐释出、扩散而被人体吸收。由于β-环糊精的加入，使栓体在体内的释药速度基本保持恒定，并且血药浓度均在替硝唑的最低抑菌浓度(0．2μg／ml)之上，这种释药特性能使药物在体内维持较长时间的有效杀菌浓度，降低副作用，提高治疗效果。而常规的替硝唑片剂，在兔阴道内8小时无吸收。

替硝唑阴道控释栓不仅可以治疗滴虫性阴道炎、细菌性阴道病等妇科阴道疾病，因其是替硝唑的一种局部给药剂型，因此替硝唑适用的可局部给药的病症，尤其是阴道疾病，替硝唑阴道控释栓同样可以适用。