[发明专利]可被生物降解吸收的透皮给药增强剂

说明书

本发明内容属于化工制品的制备技术领域，涉及一种有助于外用药物通过人体或哺乳动物皮肤渗透到相关组织中的透皮给药增强剂。

传统的外用药给药途径是将药物涂敷到病人患处，使药物通过皮肤渗透到人体相关组织中去，以实现治疗疾病的目的，但由于人体皮肤、粘膜具有强大的屏障作用，这种经皮渗透给药途径的作用非常有限，因而治疗所能达到的效果也很有限。近年来，本领域相继发展出一些增强药物经皮渗透作用的辅助疗法，其一类方法是如热疗、磁疗以及电疗等方法，但这些方法都要借助某种专用的辅助设备，使用不便；另一类方法是给配方中加入皮肤渗透增强剂，例如目前经国家批准使用的二甲基亚砜(Dimethyl Sulfoxide，DMSO)、月桂氮卓酮(Laurocapram，Azone)等，但这些目前已知的皮肤渗透增强剂的透皮效果都不够理想，它们通过软化皮肤角质蛋白及凝固组织蛋白的方式使上皮细胞膜的通透性改变，以期增强药物的渗透作用，对皮肤、粘膜组织不可避免地具有刺激和破坏作用，因而也降低了其使用的安全性。

本发明的目的在于克服本领域前述现有技术所存在的不足之处，提供一种制方科学且具有良好透皮效果和安全性能的可被生物降解吸收的透皮给药增强剂。

本发明所述的透皮给药增强剂为一种由长链烷醇和氨基酸结合而成的分子结构式为CH₃(CH₂)_nCR₃R₄0COCHRNR₁R₂的长链烷醇双甲氨基醋酸酯制剂，式中n代表一个从4到18的整数，R为氢、C₁到C₇烷基、苯甲基或4-羟基苯，R₁和R₂为一组物质，包括氢或C₁到C₇烷基，或者是R₁和R₂与它们所连接的氮原子形成的各种杂环化合物，R₃和R₄为另一组物质，包括氢、甲基或乙基。

本发明所述的透皮给药增强剂可以通过一个简单的两步法来合成。第一步是长链烷基氯乙酸酯的制备，其制备过程是将长链烷醇溶入氯仿类溶液中，在三乙胺(triethylamine)存在的条件下用氯乙酰氯(chloromethyl chloroformate)对长链烷醇进行氯甲基化反应，反应温度可根据情况在10～200℃范围内进行选择，也可以采用逐步降温方法，一般推荐反应在室温下进行，反应时间为1～72小时，获得的产物为长链烷基氯乙酸酯。第二步利用长链烷基氯乙酸酯制备长链烷醇双甲氨基醋酸酯的过程，其方法是将长链烷基氯乙酸酯溶入四氢呋喃类溶液中，使二甲胺与长链烷基氯乙酸酯进行缩合反应，反应一般可在室温下进行，也可以根据具体情况对反应温度加以调整，反应时间为1～72小时，将反应液用传统的技术提纯、干燥，最后获得可用于药理学配方的长链烷醇双甲氨基醋酸酯产品。

由上述制备方法获得的产品在0.5％～40％的浓度下可以溶解皮肤以及粘膜组织上皮细胞间隙的脂肪微粒，使药物通过细胞间隙透至相关组织。增强剂进入组织后可立即被真皮组织中分泌的酯酶(esterases)切割分解成为长链烷醇和氨基酸，从而进一步被组织所代谢吸收。在去除透皮增强剂这一作用因子后，上皮细胞间隙的脂肪微粒可以重新自动凝固，因而不会对皮肤以及粘膜组织产生刺激和危害，对患者施用后不会发生过敏现象或因某些原因而致的皮肤、粘膜损伤，无毒副作用和不良反应。在这种透皮增强剂的作用下，药物可以以高于平常值4～5倍的速度通过皮肤和粘膜屏障而到达作用部位，从而极大地增强了药物的疗效。另外，这种透皮给药增强剂可以使大多数单体结晶药物以及小分子肽链穿透皮肤，大分子蛋白质以及核糖核酸等物质并不能穿透皮肤和粘膜组织，因而不会使细菌、病毒等致病因子通过皮肤粘膜屏障，使用是安全的。