[发明专利]抗肿瘤一类新药沙尔威辛的全合成方法

说明书

本发明涉及一种抗肿瘤一类新药沙尔威辛的制造方法，特别是涉及此药的一种全合成方法。

抗肿瘤一类新药沙尔威辛的制备目前所采用从植物中提取单体作为原料进而半合成的制备方法，对植物材料、操作方法及手段的依赖性较大，植物资源也相对有限。

本发明的目的在于提供一种抗肿瘤一类新药沙尔威辛的全合成方法，并为设计合成其类似物提供了一般性的全合成方法。

本发明是通过下列步骤完成的：

1)甲基琥珀酸的制备：

将柠檬酸快速加热分解，馏出物干燥失水后得到白色或微黄色结晶，为衣康酸1及其少量酸酐2的混合物(参考文献：Org.Syn.，Coll.Vol.2，140，368.)将该混合物在10％NaOH水溶液中溶解并加热至90℃，分批加入Ni/Al合金得到还原产物甲基琥珀酸3(参考文献：Org.Syn.，Coll.Vol.4，136)。

2)将甲基琥珀酸3与乙酰氯/亚硫酰氯混合作用后蒸馏得到甲基琥珀酸酐4或蒸去乙酸及其沸点以下的馏分后直接进入下一步反应(参考文献：J.Am.Chem.Soc.，1940，62，2450-2457.)。

3)将甲基琥珀酸酐4与苯甲醚在0℃/无水AlCl₃条件下发生付-克酰基化反应得到优势产物5(参考文献：Chang，H.M.，Chui，K.Y.，Tan，F.W.L.，Yang，Y.，Zhong，Z.P.，Lee，C.M.，Sham，H.L.，Wong，H.N.C.：J.Med.Chem.，1991，34，1675-1692.)。

4)化合物5在Zn/Hg/HCl作用下发生克莱门森反应得到去氧还原产物6(参考文献：Chang，H.M.，Chui，K.Y.，Tan，F.W.L.，Yang，Y.，Zhong，Z.P.，Lee，C.M.，Sham，H.L.，Wong，H.N.C.：J.Med.Chem.，1991，34，1675-1692.)。

5)在70℃～100℃将化合物6以PPA催化失水成环得到化合物7(参考文献：Chang，H.M.，Chui，K.Y.，Tan，F.W.L.，Yang，Y.，Zhong，Z.P.，Lee，C.M.，Sham，H.L.，Wong，H.N.C.：J.Med.Chem.，1991，34，1675-1692.)。其中PPA是多聚磷酸。

6)化合物7在酸催化下与异丙醇反应得到关键中间体2-甲基-6-异丙基-7-甲氧基-1-四氢萘酮8(参考文献：Chang，H.M.，Chui，K.Y.，Tan，F.W.L.，Yang，Y.，Zhong，Z.P.，Lee，C.M.，Sham，H.L.，Wong，H.N.C.：J.Med.Chem.，1991，34，1675-1692.)。

7)以γ-丁内酯或甲基环丙基酮为原料经格氏加成等反应制得相应的卤代异己烯9或10(参考文献：Sarmah，B.K.and Barua，N.C.：Tetrahedron，1993，49，2253-2260；Bi ernacki，W.and Gdula，A.：Synthesis，1979，37-38)。

8)将制得的卤代异己烯9、10与镁粉生成格氏剂后与8加成，进一步芳香化后得到中间体11。(DDQ是2，3-二氯-5.6二氰基-1，4-苯醌)

9)中间体11脱甲基后经Fremy’s盐氧化得到红根草邻醌12(参考文献：Chang，H.M.，Chui，K.Y.，Tan，F.W.L.，Yang，Y.，Zhong，Z.P.，Lee，C.M.，Sham，H.L.，Wong，H.N.C.：J.Med.Chem.，1991，34，1675-1692.)。

10)沙尔威辛13的合成：

利用双羟基化试剂直接由红根草邻醌生成沙尔威辛的左旋或右旋光学异构体(参考文献：Sharpless，K.B.，Amberg，W.，Bennani，Y.L.，Cri spino，G.A.，Hartung，J.，Jeong，K.-S.，Kwong，H.-L.，Mori kawa，K.，Wang，Z.-M.，Xu，D.，and Zhang，X.-L.：J.Org.Chem.，1992，57，2768-2771)。其中AD-mix是不对称双羟基化-混合试剂。

本发明用化学合成的方法对抗肿瘤一类新药沙尔威辛进行了全合成，具有步骤少、产率相对较高等优点，是得到沙尔威辛的另一较佳途径。

下面用实施例进一步说明本发明的实施：

实施例1：

化合物1的制备：