[发明专利]含有1,3－氧硫杂环戊烷核苷类似物的药物组合物的制备方法

说明书

本发明涉及核苷类似物及其在药物中的应用。更具体地说，本发明涉及1,3-氧硫杂环戊烷核苷类似物，其药物组合物和它们在治疗病毒感染中的应用。

当前唯一批准用于治疗由HIV引起的病症的化合物是3 ′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT,zidovudine,BW 509U)。但该化合物具有一个显著的副作用，因此该化合物不是不能使用就是一旦使用后许多病人不得不将此化合物撤下来，结果是不断需要提供即对抗HIV是有效的又具有显著的更好治疗指数的化合物。

式(Ⅰ)化合物是如(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)的两种对映体的外消旋混合物：

我们出乎意料地发现，式(Ⅰ)化合物的(-)-对映体比其(+)-对映体的活性强许多，尽管两种对映体均表示出未料到的低细胞毒性。因此本发明的第一方面是提供(-)(或左旋的)如式(Ⅰ)的化合物的对映体及其药物上可接受的衍生物。

(一)-对映体的化学名称为(-)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(下文提及称化合物(A))。该对映体具有如式(Ⅰ-1)所示的绝对立体化学式。

所提供的优选的化合物(A)基本上没有相应的(+)-对映体。即存在的(+)-对映体不超过约5％(w/w)，更优选的是不超过约2％，最好的是少于约1％(w/w)。

“一种药物上可接受的衍生物”就是化合物(A)的或当给接受者服用时具有提供(直接或间接)化合物(A)或其一种抗病毒活性的代谢物或残余物能力的任何其它化合物的任何药物上可接受的盐、酯、或该酯的盐。

本领域的技术人员应认识到，化合物(A)可以在修饰后提供它的药物上可接受的衍生物，修饰的部位为碱基部分或氧硫杂环戊烷环上的羟甲基这样的官能团。在所有这样的官能团上的修饰均包括在本发明的范围内。但是，特别令人感兴趣的是通过修饰氧硫杂环戊烷环上2-羟甲基所得到的药物上可接受的衍生物。

优选的化合物(A)的酯包括这样的化合物，其中2-羟甲基中的氢被一酰基官能团置换，其中酯中的非羰基部分R是由下列基团中选出：氢，直链或支链烷基(如甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正丁基)，烷氧基烷基(如甲氧基甲基)，芳基烷基(如苄基)，芳氧基烷基(如苯氧基甲基)，芳基(如，选择性地被卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代的苯基)；如烷基或芳烷基磺酰基的磺酸酯(如，甲磺酰基)；氨基酸酯(如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)和一-，二-，或三-磷酸酯。

除非另有规定，在上面所描述的酯中，任何烷基部分均有利地含有1到16个碳原子，特别是1到4个碳原子。任何芳基部分均有利地包括一个苯基。

特别是酯可以是C_1-16烷基酯，未取代的苄基酯或至少被一个卤素(溴，氯，氟或碘)，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，硝基或三氟甲基取代的苄基酯。

化合物(A)的药物上可接受的盐包括那些从药物上可接受的无机和有机酸和碱中衍生得到的盐。适宜的酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸如草酸，尽管它们自身不是药物上可接受的，但在获得本发明的化合物及其药物上可接受的酸加成盐时可能是有用的中间体。

从适当的碱中衍生的盐包括碱金属(如，钠)盐，碱土金属(如，镁)盐，铵盐和NR₄⁺季铵盐(其中R是C_1-4烷基)。

下文提及的按照本发明的化合物即包括化合物(A)也包括它的药物上可接受的衍生物。

本发明的化合物其自身具有抗病毒活性和/或是可代谢得到这样的化合物。尤其是这些化合物在抑制反转录病毒的复制，包括如引起艾滋病的病毒，人体免疫缺陷病毒(HIV′s)的人体反转录病毒在内，是有效的。

本发明的化合物在治疗被乙型肝炎病毒(HBV)感染的动物包括人类方面也是有用的。

因此本发明的笫二个方面是提供化合物(A)或其药物上可接受的衍生物，例如它们在治疗反转录病毒感染或乙型肝炎病毒(HBV)感染中用作一种有效的治疗剂尤其是作为一种抗病毒剂。