[发明专利]4－(4－乙氧苄基)－3,6,9－三(羧化甲基)－3,6,9－三氮杂十一烷二酸钙配合物用途

说明书

本发明涉及4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸的钙配合物及其盐用于制备降低由重金属引起的作用的药物的用途。

在药物中，各种配位化合物特别是用于治疗重金属中毒、缺铁疾病以及用于制备显影诊断用的药物。

在EP 71564中，描述了用二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)钆(Ⅲ)配合物的麦格鲁明(meglumine)盐作为NMR层面X线照相术的造影剂。商品名为Magnevist^(R)的含该复合物的制剂作为第一NMR造影剂得到了全球范围内的认可。这种造影剂经静脉注射后在细胞外分散，并且经肾小球分泌由肾脏排出。实际上未观察到通过完整的细胞膜。Magnevist^_最适用于病理部位(例如炎症、肿瘤)的造影术。

含DTPA或Ca-DTPA的化合物临床上还用于金属中毒。铁配合物通常用于缺铁性贫血，而放射性同位素配合物(例如^99mTc-DT-PA)用于闪烁法。

当用作NMR和X线诊断造影剂时，EP405704建议，这些化合物在肾外排出，因而适合于肝、胆囊和胃肠道造影术。

这些已知的配合物及其盐在其临床应用中会引起相容性和／或配合物体内稳定性的问题。迄今为止还不能有利地将重金属元素本身用作X线造影剂的成分，因为这些化合物的相容性是不令人满意的。对于到目前为止所建议的和用于核旋转层面X线照相术的顺磁物质来说，其在动物试验中的有效剂量和毒性剂量的差距比较小。

因此，需要能降低由重金属所造成的影响的药物。

本发明的目的是有效地制备这种化合物和药物，以及提供其制备方法。通过权利要求书中特征化的主题可以达到该目的。

已经发现，4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸的钙配合物(Ca-EOB—DTPA)及其盐特别适用于制备可降低由重金属引起的影响的药物。尤其是，Ca-EOB-DTPA适合于除去肝脏中沉积的重金属。

术语EOB-DTPA可以使用下列同义语，即各种对映体(4S或4R)形成或其任何混合物。

Ca-EOB-DTPA能够出人意料地消除金属沉积，例如在重金属中毒后从体内、特别是从肝脏中排除。如实施例中所述，通过服用Ca-EOB-DTPA可以降低肝和肾中锌的含量。

此外还发现，将Ca-EOB-DTPA加至用于NMR诊断的Gd-EOB-DTPA中可以降低肝脏和骨中钆的含量(参见实施例)。通过对动物模型的药物动力学检查表明Ca-EOB-DTPA…与Gd-EOB-DTPA类似-出人意料地主要通过肝脏消除了(参见实施例)。由于消极加入的同样3倍量的Ca-DTPA没有进入肝脏，因而是特别出人意料的。因此加入Ca-EOB-DTPA还从肝脏中定量消除了非配位结合的钆。

因此，本发明涉及4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸的钙配合物以及这些配合物与生理相容的无机和／或有机阳离子的盐，这些阳离子是例如钠、钾、麦格鲁明、乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、二甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸和／或鸟氨酸。

本发明还涉及用Ca-EOB-DTPA及其盐制备药物制剂、特别是抗重金属中毒的解毒药的用途。制备本发明化合物

从4-(4-乙氧基苄基)-3，6，9-三(羧化甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸-五叔丁基酯[如EP405704A2(实施例8)所述]开始制备本发明化合物。

首先将该五酯与三氟乙酸反应制备游离的配位剂。按照EP71564、EP 130934和DE-OS 3401052专利说明书中公开的方法从该配位剂制备本发明的配合物。

通过与氢氧化钙溶液反应将此配位剂转化为钙配合物(Ca-EOB-DTPA)。然后，如果需要，用无机和／或有机碱或氨基酸将所存在的酸基上的氢原子取代。

在这种情况下，用无机碱(例如氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)如钠、钾或锂盐和／或有机碱如伯、仲和叔胺(例如乙醇胺、葡糖胺、N-甲基-和N，N-二甲基葡糖胺)以及碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸进行中和。

由于该配合物含有3个游离酸基，它可以形成既含无机阳离子、又含有机阳离子作为抗衡离子的中性混合盐。