[发明专利]一种阿糖呋喃尿苷化合物及其合成方法

说明书

本发明涉及一种阿糖呋喃尿苷化合物及其合成方法，尤其涉及一种新化合物2’-脱氧-2’-氟-3’(4，4’-二烷基氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2’-烷基氧羰基-2-酯基联苯)-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(α-DDB-L-FMAU)及其合成方法。

目前，治疗乙肝可通过降低人体高血清谷丙转氨酶或通过抑制乙肝病毒的活性达到疗效。α-联苯双酯(α-DDB)经药理筛选具有降高血清谷丙转氨酶效果，被公认为是一种降转氨酶的有效药物；2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(L-FMAU)也有较高的抗乙肝病毒活性，对动物的初步毒性试验表明毒性较低，没有导致畸形，并且在对带有慢性乙肝病毒的动物试验中也表现出较好的生物药效。这些均已在《药学学报》(第17卷第一期，1982年1月)及《Nucleosides & Nucleotides》(18(2)，1999)中报道。但是同时具备通过抗乙肝病毒和降转氨酶达到治疗乙肝的新型化合物目前还未见报道。

本发明的目的在于提供一种新的化合物，使该化合物有可能成为同时通过抗乙肝病毒和降转氨酶达到治疗乙肝的新型药物；本发明的另一目的在于提供该合物的合成方法。

为了实现本发明的目的，技术方案如下：

该化合该物有如下结构式：

其合成路线如图所示：R＝-CH₃，-CH₂CH₃，-CH(CH₃)₂，-C(CH₃)₃，-CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₃R₁和R₂代表烷基Tr=-CPh₃

步骤(1)是对2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-阿糖呋喃尿(L-FMAU)的5’位的羟基进行保护，步骤(2)是通过酯化反应把带有保护基的L-FMAU和α-DDB结合起来，步骤(3)是脱去保护基团得到目标物。

本发明所述的对L-FMAU的5’位的羟基保护反应投料比(摩尔比)：L-FMAU∶三苯甲基氯＝1∶1.5～2.5。

本发明所述的酯化反应投料比(摩尔比)：L-FMAU-Tr∶α-DDB∶DMAP(N，N-二甲基氨基吡啶)＝1∶1.4～3∶0.3～0.8，反应的温度控制在10～40℃。

本发明的有益效果在于：把具有降转氨酶的α-DDB与有抗乙肝病毒活性的L-FMAU有机的结合起来，得到这种新的化合物，可以更有效地治疗乙肝；且该化合物的合成方法，路线设计合理可行，总收率在20％以上，纯度较高，适合于工业生产。

下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例1

将L-FMAU与α-联苯甲酯酰氯的连接过程分三步加以叙述。

(1)对L-FMAU的5’位羟基的保护

0.05mol L-FMAU(I)13g，0.09mol三苯甲基氯(Ph₃CCl)25g，于100ml干燥的吡啶中，室温放置两天，然后于沸水浴中加热两个小时(隔绝潮气)，减压蒸去吡啶，用柱子进行分离，展开剂为CHCl₃∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到化合物II(L-FMAU-Tr)(R_f＝0.52)21g(收率83％)。

(2)L-FMAU-Tr与α-联苯甲酯酰氯的连接

0.064molα-联苯甲酯酰氯27g，0.012mol N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)1.3g，于150ml干燥的吡啶中搅拌一小时后，加入0.04mol的化合物II 20g，于22℃下搅拌四天后，减压蒸去吡啶后，用柱子分离，展开剂为CHCl₃∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到化合物III(R_f＝0.75)14.5g(收率41％)。

(3)化合物III水解脱去保护基，得到目标物IV