[发明专利]固体可热成型的控释药物组合物

说明书

本发明涉及通过将混合物在热的状态热成型得到的新的固体控释药物组合物，所述混合物基于属于聚甲基丙烯酸酯系的聚合物和药用活性成分。

已经提出并生产了许多用于药用活性成分控制释放的药物组合物，通过口、颊、舌下、眼、直肠、阴道和/或肠胃外路线给药。这些新的组合物的目的基本如下：-降低药物的给药频率，-在目标介质或生物部位获得相对稳定的活性成分含量，-获得与药物的药理活性相匹配的释放曲线。

控制释放最常用的原则是将活性成分与赋形剂一起掺入基质中，所述赋形剂最常见的是聚合的。

无论所设想的基质组合物是什么，它们的生产都受到具体制造问题的困扰：-复杂的、由好几步组成的制造过程，-活性成分在制造过程中的稳定性问题和与所用赋形剂有关的问题，-精细控制活性成分的释放速率方面的问题，所述释放速率经常随时间变化且取决于例如用压缩方法的聚合物批料的粒径，-可提供基本上仅适合于一种给药路线的药物形式的制造过程，-由于步骤复杂，难以实现各批料的重复性。

本发明是除此之外的另一个可供选择的方法，它通过利用热成型技术克服了上文所述的一般性困难，从而得到允许药用活性成分控制释放的固体药物组合物。它尤其可减少在生产最终盖仑制剂形式中的步骤数，从而减少重复性和经济成本问题，而且确保在连锁生产中节省时间和空间。

更特别地，本发明涉及聚甲基丙烯酸酯在不加入增塑剂和不加入改进活性成分的释放的试剂时生产所述固体药物组合物中的新应用。因此，申请人完成的本发明允许对盖仑制剂所涉及的产品数目进行限制，从而减少储存和供应问题，而且减少与环境处理相联系的问题。

在热的状态热成型尤其涉及挤出、共挤出、注塑和共注塑技术。这些不同的技术在塑料领域是众所周知的且已经广泛用于汽车和包装领域。

由于其特点，以及能用于热成型的聚合物的物化性质，所述技术，尤其是简单挤出，正越来越多地应用于配制活性成分的领域。

相应地，各种专利描述了通过挤出混合物得到的控释药物组合物，所述混合物包含至少一种活性成分，一种或多种可挤出的可药用聚合物，一种增塑剂和/或一种阻滞剂，后一化合物允许对活性成分的释放进行改进。

特别地，专利申请WO 96/14058要求一种药物组合物，所述组合物包括分散在由挤出生产的基质中的尤其作为治疗剂的阿片样物质。用于挤出的基质因而包含活性成分，可以熔化的疏水材料，例如烷基纤维素或丙烯酸或甲基丙烯酸酯聚合物，和亲水材料，例如脂肪酸或脂肪醇。后一化合物起阻滞剂的作用，允许对所述活性成分的释放进行减速和控制。向混合物中加入增塑剂以降低挤出温度。

美国专利5，102，668描述了与pH值无关的控释药物组合物，所述组合物通过湿挤出诸如聚甲基丙烯酸酯之类的聚合物而得到，所述聚合物在低pH值下亲水，在高pH值下疏水。优选使用的聚甲基丙烯酸酯是Eudragit^_E100。由此得到的挤出物必须接着经历球化(spheronisation)步骤，然后有利的是用由Eudragit^_NE30D构成的聚合物膜将其覆盖。包含挤出物的聚合物和包含覆盖膜的聚合物之间的结合允许解决本发明的特殊技术问题，即作为溶解介质的pH值的函数控制活性成分的释放。

在现有技术中，也提到过专利DE 41 38 513，该专利提出了通过混合物的连续挤出制备控释药物组合物的方法，所述混合物包含至少一种活性成分，聚甲基丙烯酸酯，和N-乙烯基吡咯烷酮和/或羟烷基(甲基)纤维素的聚合物。后面的化合物用作增塑剂，在调节活性成分的控制释放方面发挥作用。

《药物研究》(Pharm.Res.)1996，13(5)，804-808的文章也描述了已加入增塑剂(至少12％柠檬酸三乙酯)的Eudragit^_E100的热挤出，目的是得到允许活性成分控制释放的膜。

类似地，杂志J.Cont.Rel.1995，36，243～250和Drug Dev.Ind.Pharm.1994，20，1323～1339报导了为通过热挤出得到颗粒，已加入增塑剂(三醋精)的Eudragit^_RS PM的使用。活性成分释放动力学快速且颗粒没有释放所有的活性成分。挤出温度固定在130℃～140℃。

因此，这些各种各样的文献描述了为得到新的药物组合物的简单挤出技术的应用。注塑和共注塑技术的研究少得多，它们主要涉及其中基质基于纤维素衍生物、淀粉或聚乙二醇的固体药物组合物。