[发明专利]新的取代的2－苯并[c]呋喃酮化合物,其制备方法以及包含它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的取代的2-苯并[c]呋喃酮化合物，其制备方法以及包含它们的药物组合物。

癫痫是用于描述一组慢性惊厥病症的集合术语，这些病症的共同特征是发生暂时性发作(癫痫发作)并伴随有意识丧失或障碍。临床应用中已有多种抗癫痫药可供使用，如苯巴比妥、苯妥英、唑仑西平(Zolenzepine)、乙琥胺、甲乙双酮、丙戊酸。尽管这些药物都能够在不同程度上保护患者不发生各种癫痫性惊厥，但其副作用和耐受性常常阻止了它们的长期治疗使用。为了改善治疗效果和消除或降低副反应，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。

本发明的化合物是新的，无任何毒性，并且显示出有价值的作为抗惊厥剂的药理性质。此外，它们是有效的钙和钠离子通道阻滞剂，从而使得它们具有神经保护和提高认知能力的功能。

更准确讲，本发明涉及式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加合盐：其中：R¹代表直链或支链(C₁-C₁₂)烷基或脲基，R²代表氢原子或直链或支链(C₁-C₁₂)烷基，或者R¹和R²与携带它们的碳原子一起形成含有5或6个碳原子的环烷基，R³代表基团CN，NO₂，NR_aR′_a，NR_aSO₂R′_a，NR_aCZR⁵或CZNR_aR′_a，其中Z代表氧或硫原子，且R₅代表基团OR_a，R_a或NR_aR′_a(其中R_a和R′_a可以相同或不同，且代表氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₈)环烷基，其中烷基部分是直链或支链的(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₆)烷基，苯基或其中烷基部分是直链或支链的苯基-(C₁-C₆)烷基)，R⁴代表氢原子或如上定义的基团R³，应当理解：-苯基或苯基烷基可以在苯环上被一个或多个选自如下的取代基所取代：直链或支链(C₁-C₆)烷基，羟基，直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，氨基，直链或支链(C₁-C₆)烷基氨基，其中各烷基部分是直链或支链的二-(C₁-C₆)烷基氨基，NO₂和卤原子，-烷基可被一个或多个选自羟基、羧基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基和卤原子的取代基取代，-环烷基和环烷基烷基可以在环状部分上被一个或多个选自羟基、羧基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基和卤原子的取代基取代，其条件是式(I)化合物不能为3-甲基-、3-乙基-、3，3-二甲基-或3，3-二乙基--6-硝基-2-苯并[c]呋喃酮或3-甲基-或3，3-二甲基--6-氨基-2-苯并[c]呋喃酮或3，3-二甲基-6-(二甲氨基)-2-苯并[c]呋喃酮。

在可药用酸中，可提及的非限制性酸有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等。

在可药用碱中，可提及的非限制性碱有氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等。

本发明的优选化合物为其中R⁴代表氢原子的式(I)化合物。

基团R¹优选为直链或支链(C₁-C₁₂)烷基，更优选甲基、乙基和正丁基，或者R¹和R²与携带它们的碳原子一起形成含有5或6个碳原子的环。