[发明专利]红豆素Ⅵ水溶性粉针剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种水溶性红豆素Ⅵ化合物制剂及其制备方法和在治疗肿瘤和癌症方面的应用。

红豆杉是一种珍稀植物，从红豆杉植物中提取的紫杉烷类化合物，大部分具有抗肿瘤和癌症的活性作用，目前运用及研究最多的是紫杉醇，它在乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部癌等癌种的治疗方面显示出较好的疗效，现已广泛用于临床，为许多患者消除或减轻了痛苦，产生了巨大的社会效益和经济效益。但是，由于紫杉醇的水不溶性，使其应用很不方便。同时，现有的紫杉醇助溶剂，如聚氧乙基代蓖麻油等的毒副作用比较严重，容易诱发过敏等症状，使现有的紫杉醇的抗癌副反应很大。

本发明的目的在于克服现有技术存在的上述缺点，研制和提供一种新的水溶性紫杉烷类化合物粉针制剂，使用前加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液将药物溶解，进行静脉滴注。本发明化合物制剂除在某些方面具有和紫杉醇相同的抗癌效果外，其对人体白血病和人卵巢癌等具有比紫杉醇更强的治疗活性。同时，本发明粉针剂的生产成本比紫杉醇更低。

本发明的技术解决方案是用红豆素Ⅵ(化学名称为7-epi-10-deacetylpaclitaxel，缩写为EDP)作为药物活性组分，加入一组亲水试剂，制成水溶性红豆素Ⅵ粉针剂。随着研究的深入，现在发现紫杉烷类化合物中分子式为C₄₅H₄₉NO₁₃的红豆素Ⅵ在肿瘤和癌症的治疗方面具有比紫杉醇更强的作用，其对人早幼粒白血病的细胞株(HL-60)的半数抑制浓度IC₅₀为0.40μg/ml，而紫杉醇的IC₅₀为360.30μg/ml，前者的抑癌活性为后者的900倍；对人卵巢癌细胞株(COC₁)的IC₅₀为2.03μg/ml，而紫杉醇的IC₅₀为3.68μg/ml，前者为后者的1.8倍。高效和低毒使红豆素Ⅵ比紫杉醇更具有潜力。

本发明的特征是，红豆素Ⅵ水溶性粉针剂的组成成分(以重量份数计)为：

红豆素Ⅵ：0.5～3.5份，

磷脂：20～80份，

胆盐：其加入量按磷脂：胆盐=0.2～1.0比例确定。

优先推荐的磷脂为精制大豆磷脂或者鸡蛋卵磷脂，胆盐为脱氧胆酸盐或者牛磺脱氧胆酸盐。

本发明红豆素Ⅵ水溶性粉针剂的制备方法是，将红豆素Ⅵ、磷脂和胆盐按上述比例同时溶解于有机溶剂中，有机溶剂的用量以保证被溶物充分溶解为准，溶解液在25～55℃恒温水浴中真空蒸发除去有机溶剂，使药物成为一薄膜，加入pH值为7.35～7.45的水溶性磷酸盐缓冲液，用超声波震荡法处理溶解所说的薄膜，溶解液经直径0.22μm的微孔超滤膜过滤，冷冻干燥制成固体粉末，即得水溶性红豆素Ⅵ粉针剂。

优先推荐的有机溶剂为从乙醇、丙二醇、正丁醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷中选择的一种，磷酸盐为磷酸氢盐或者磷酸二氢盐。优先推荐的恒温水浴的温度为35～45℃。

同现有技术相比，本发明有如下优点和积极效果：

1．红豆素Ⅵ在对人早幼粒白血病细胞株的IC₅₀为0.40μg/ml，而紫杉醇的IC₅₀为360.30μg/ml，前者的抑癌活性为后者的900倍；对人卵巢癌细胞株的IC₅₀为2.03μg/ml，而紫杉醇的IC₅₀为3.68μg/ml，前者为后者的1.8倍。

2．除第一项优点外，红豆素Ⅵ对人肝癌细胞株(CA)、人鼻咽癌细胞株(CNE)也具有抗癌活性，是一潜在的广谱抗肿瘤药物。

3、本发明能显著提高红豆素Ⅵ的水溶性，方便临床应用。红豆素Ⅵ的水溶解度为0.0056mg/ml，而本发明红豆素Ⅵ纷针剂的水溶解度可达37.5mg/ml。

4、本发明抗癌活性比紫杉醇强，而毒副反应比紫杉醇低。

5、本发明的生产成本比紫杉醇低得多。红豆素Ⅵ是从红豆杉中提取紫杉醇的副产物，过去基本上是作为发物弃去，本发明是废物利用。

实施例1

取5mg红豆素Ⅵ、鸡蛋卵磷脂200mg、脱氧胆酸盐670mg，置于玻璃瓶中，加入丙酮36ml，搅拌至全部溶解，溶解液在25℃恒温水浴中真空蒸发除去全部有机溶剂，使药物成为一薄膜，加入磷酸氢盐缓冲液，pH值为7.35，用超声波震荡法处理溶解所得到的薄膜，溶解液经直径0.22μm的微孔超滤膜过滤，滤液置冷冻干燥器内冻干，装瓶，封口，即得5mg白色水溶性红豆素Ⅵ粉针剂。

实施例2