[发明专利]瑞斯托霉素和瑞斯托菌素中四糖的简易合成

说明书

本发明属于万古霉素族糖肽类抗生素—瑞斯托霉素(Ristomycin A)和瑞斯托菌素(Ristocetin A)的制备领域。本发明是关于与这些糖肽类抗生素中的四糖的合成方法。

糖肽类抗生素被认为在治疗格兰氏菌感染中有显著作用。80年代初对瑞斯托霉素和瑞斯托菌素的结构测定表明：这两种抗生素的万古霉素酸酚羟基上都结合有一个四糖(结构见图一)。该四糖的存在被证实与瑞斯托霉素(瑞斯托菌素)二聚体的形成以及瑞斯托霉素(瑞斯托菌素)与细菌细胞壁肽链末端D-Ala-D-Ala的结合有关，是该类抗生素发挥药效不可缺少的组份，该四糖本身还可能有药用功能。目前，瑞斯托霉素  (瑞斯托菌素)的全合成以及其四糖部分的合成还未见报道。本发明的目的在于提供一种上述四糖的简易的、且可批量制备的化学合成方法。

图一

本发明的合成方法在于：

1.以α-D-葡萄糖苷1为起始物，在吡啶或吡啶和DMF的混合溶剂体系中，一锅三步法合成2，6位双取代(2位硅烷化，6位硅烷化或三苯基甲基化)，3，4位酰化的α-D-葡萄糖苷3。R＝苯甲酰基或乙酰基 R’＝烷基或芳基 R”＝叔丁基二苯基硅基或三苯基甲基

将全取代的葡萄糖苷3以90％的三氟乙酸或约10个当量的三氯化铁处理，可同时脱除2，6位取代基，得到2，6位为游离羟基的产物4。R＝苯甲酰基或乙酰基 R’＝烷基或芳基 R”＝叔丁基二苯基硅基或三苯基甲基

将全取代的葡萄糖苷3以四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液处理，选择性的脱除了2-位硅烷基，得到C-2上为游离羟基的葡萄糖苷5。以5为原料，可合成1-2连接的寡糖。若再脱除6位的取代基，也可得到2，6位为游离羟基的产物4。

R＝苯甲酰基或乙酰基 R’＝烷基或芳基 R”＝三苯基甲基

将全取代的葡萄糖苷3以2-3％氯化氢的二氯甲烷和甲醇(1∶1体积比)的混合溶液或较少量的三氯化铁(1-2个当量)短时间处理，可选择性地脱除6位三苯甲基，得到6位为游离羟基的葡萄糖苷6。以6为原料，可合成1-6连接的寡糖。若再继续脱除2位的硅烷基，也可得到2，6位二羟基的化合物4。R＝苯甲酰基或乙酰基 R’＝烷基或芳基 R”＝叔丁基二苯基硅基或三苯基甲基2.将2，6位二羟基的α-D-葡萄糖苷4与全苯甲酰化的鼠李糖供体7进行区域选择性偶联反应，得到1→6连接的二糖8。R＝苯甲酰基或乙酰基 R’＝烷基或芳基也可将6与全酰化的鼠李糖供体7进行标准糖基化反应，制得取代的二糖9。

R＝苯甲酰基或乙酰基 R’＝烷基或芳基

将二糖9以3％氯化氢的二氯甲烷和甲醇(1∶1体积比)的混合溶液处理，也得到了可用作受体的二糖8。

             9----------→8

3.将二糖受体8与2-氧-乙酰-3，4，6-三-氧-苯甲酰基-α-D-甘露糖的供体10进行反应，得到所需的三糖11。将三糖11以3％-5％氯化氢的二氯甲烷和甲醇(1∶1体积比)的混合溶液处理，可选择性地脱除甘露糖2位的乙酰基，得到三糖受体12。11中R＝苯甲酰基 P＝乙酰基 R’＝烷基或芳基 12中R＝苯甲酰基P＝H  R’＝烷基或芳基

4.将三糖12与全苯甲酰化的D-阿拉伯糖供体13进行反应，得到全保护的四糖14。该四糖经脱除烯丙基(氯化钯，80％醋酸，醋酸钠)和活化异头碳羟基(三氯乙腈，碳酸钾，二氯甲烷)后可用于目标抗生素—瑞斯托霉素(Ristomycin A)和瑞斯托菌素(Ristocetin A)的全合成。而脱掉14的保护基，可得到游离的四糖烯丙基苷14a(式14中R＝H)；R＝苯甲酰基 R’＝烷基或芳基

下面结合实际操作对本发明进行详细说明。(1)烯丙基3，4-二-氧-苯甲酰基-6-氧-三苯基甲基-2-氧-叔丁基二甲基硅基-   α-D-葡萄吡喃糖苷3的合成。