[发明专利]头孢唑啉的制备方法

说明书

本发明涉及抗菌药物头孢唑啉的一种制备方法。

头孢唑啉(Cefazolin)化学名称为：7-(1H-四氮唑-1-基)乙酰氨基-3-(2-甲基-1.3.4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸是目前国内外临床广泛应用的第一代注射用头孢菌素类抗菌药。我国称先锋菌素V，该药于七十年代在国外上市，我国几家药厂也有生产。头孢唑啉的制备通常采用以7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称7-ACA)为起始原料通过取代7-ACA中3-位3-乙酰氧基甲基的乙酰氧基部分引入(2-甲基-1.3.4-噻二唑-5-基)硫代基团，完成头孢唑啉3-位的反应。3位的取代反应有两种途径完成：一种为用3-位取代基2-甲基-5-巯基-1.3.4-噻二唑(简称噻二唑)直接与7-ACA反应上3位，或噻二唑与其它基团形成的硫酯，如噻二唑与1H-四氮唑-1-乙酸形成的硫酯与7-ACA进行取代反应。另一种则是先用2-疏基苯并咪唑等与7-ACA 3位反应，形成一个新的化合物7-氨基-3-(苯并咪唑-2-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸，然后该化合物与噻二唑和1H-四氮唑-1-乙酸形成的硫酯反应，进而完成头孢唑啉3位的反应。以上两种7-ACA 3位引入噻二唑基团的反应均有大量副产物生成，影响产物的纯度。中国专利CN96117398公开了用7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)为其始原料制备头孢唑啉的方法。该方法包括使7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯与2-甲基-5-疏基-1.3.4-噻二唑反应；在苯酚化合物存在下使反应产物脱酯基；采用盘尼西林-G酰胺酶使得到的7-苯乙酰氨基-3-(2-甲基-1.3.4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸脱酰化，并使酶催化产物与1H-四氮唑-1-乙酸和酰卤代碳酸烷基酯制得的混合酸酐反应，制得头孢唑啉。

本发明以GCLE为起始原料通过

1.使GCLE 7位在PCl5/吡啶、醇等作用下裂解；

2.裂解后的产物在碱存在下，与2-甲基-5-疏基-1.3.4-噻二唑和1H-四氮唑-1-乙酸形成的硫酯反应，制得7-(1H-四氮唑-1-基)-乙酰氨基-3-(2-甲基-1.3.4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯；

3.在苯酚存在下使反应产物脱酯基。三个步骤合成了头孢唑啉。通过与中国专利CN96117398中的合成方法比较。本发明有如下特点：(一)未使用酶裂解，通过全化学法合成头孢唑啉。(二)反应步骤短、收率高：采用噻二唑和1H-四氮唑-1-乙酸形成

的硫酯，在较温和的条件下同时完成3位和7位的取代，简化

了反应步骤。(三)路线的特点：我们路线中的第一步反应产物：7-氨基-3-氯甲

基-3-头孢烯-4-羧酸酯，随着GCLE系列产品的开发，将有批量

生产，因此由该路线制备头孢唑啉将更便利、更经济。发明的详细说明化合物(I)在有机溶剂中，在PCl₅、吡啶、醇的作用下，

其中X表示卤原子R¹表示羧基保护基低温裂解反应得到化合物(II)