[发明专利]格氏试剂的制备方法和新格式试剂

说明书

本发明涉及含有一个被保护的醛官能团的格氏试剂的制备方法以及这类新格氏试剂。

格氏试剂是有机合成的重要中间体，它能使不同类型的官能团引入分子中。许多活性成分可以通过这种方法制备。

可是，起始化合物并不是在每种情况下都能直接转变成格氏试剂的。有些官能团，例如醛官能团是与格氏化作用不相容的。如果这样的官能团存在于分子中，而且在格氏合成步骤中要保留下来的话，那么这种基团就要通过适当的化学衍生化来保护。格氏合成步骤后，这种衍生作用必须被转换，原来的官能团被恢复。为此，在格氏反应前，醛基通常通过与醇或原酯反应转化成缩醛，这些缩醛以后再通过酸解裂开。例如，4-溴苯甲醛被保护成二乙基乙缩醛，然后与硼酸三丁基酯反应转化成格氏试剂，得到4-甲酰基苯基硼酸(4-formylbenzeneboronic acid)(Chem.Ber.123,1841-1843(1990))，在合成构成医药活性成分的二芳基主链的结构单元时，这是经济上感兴趣的事(EP-A 757982)。

最近叙述了能将氯代芳烃转化成格氏试剂的方法(WO98/02443)。可是，氯代芳烃的反应性比溴代芳烃低，这意味氯代芳烃常常不能直接转化成格氏试剂。所以，在WO 98/02443的方法中，另加一种过渡金属的无机格氏试剂作为催化剂。这个方法一般应用于没有醛基的氯代芳烃。从对氯苯甲醛和N，N’-二苄基乙二胺制备的2-(4-氯苯基)-1，3-咪唑啉的格氏化是在WO 98/02443文献(其中实施例16)中仅有的一个。格氏化和接着的制备步骤都获得好收率。这种合成路线的缺点是采用三烷基化的乙二胺作为保护剂。这类二胺与其它保护剂相比是非常昂贵的，而且不能直接得到工业量的产品。保护基团保留在下一步反应的分子中，而在进一步的复杂反应步骤中又必须被移去。

因此试图采用通常的醛基保护剂来进行这种方法，首先对氯苯甲醛与原甲酸三乙酯反应生成对氯苯甲醛的二乙基乙缩醛，并对它进行格氏化。可是只有34％的对氯苯甲醛的二乙基乙缩醛转化成格氏试剂(见对比实施例1)。对氯苯甲醛与1，3-丙二醇产生2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环的反应没有给出产生对氯苯甲醛的格氏试剂的可采用的路线，因为二氧戊环证明不能进行格氏化(见对比实施例2)。由此可以得出结论，缩醛保护剂对于通过WO 98/02443的方法将氧化芳烃转化为格氏试剂是不适合的。

因此，仍然需要一种含有被保护的醛官能团的格氏试剂的制备方法，其中，不仅从含溴的，而且主要是从含氯的醛出发是可能的，并且能采用的保护剂是低成本、能工业量的得到，并能采用简单的方法再被裂解出。

现在我们已经发现了一种含有被保护的醛基的格氏试剂的制备方法，其特征是，首先一种卤代醛与仲单胺反应制备开链的缩醛胺(aminal)，然后采用金属镁使后者转化成格氏试剂。

对于本发明的方法，适合的仲单胺例如式(Ⅰ)所示

其中，R¹和R²是相贩或不同的，各自为直链或支链的C₁-C₁₀烷基或烯基，或C₁-C₆芳基，该芳基可被多至3个C₁-C₄烷基任意选择取代。

适合的仲单胺也可以是式(Ⅱ)所示的环胺：

其中，m和n彼此独立地为0，1或2，m+n的和至少为1，和

X为氧或CH₂基。

优选的式(Ⅰ)胺，其中，R¹和R²是相同的直链C₁-C₄烷基或苯基，优选的式(Ⅱ)胺，其中m和n各为2。

特别优选的胺是二甲胺和吗啉。

仲单胺，特别是烷基仲胺，可任意选择采用其水溶液，优选浓水溶液。

对于本发明的方法，适合的卤代醛是例如含有1至3个卤原子的直链或支链的C₂-C₂₅烷基醛和含有1至3个卤原子的C₆-C₁₀芳基醛。卤原子可以是例如氯、溴和/或碘，优选是氯和/或溴，特别优选是氯。优选仅有一个卤原子存在于卤代醛中。作为卤代醛，优选苯甲醛，特别是氯代苯甲醛，更特别是对氯苯甲醛。