[发明专利]褪黑激素和褪黑激素能配体在获得用于预防或治疗胃肠系统疾病的药物组合物中的应用

说明书

本发明涉及褪黑激素和褪黑激素能配体在获得用于预防或治疗胃肠系统疾病和相关性运动疾病的药物组合物中的应用。

在人和动物中，小肠壁平滑肌细胞的肌电活性是由下列两类电势变量组成：

-连续慢波

-间断快波或电势脉冲，它们叠加在慢波上，仅仅引起肠壁收缩。

肠的运动特性随消化状态而改变。在餐前期间，其表现形式为环状肌电复合波，从肠的近侧部分(十二指肠)扩散到远侧部分(回肠)。

食物的消化引起肌电复合波形式的小肠运动组织的立即中断，以有利于持续数小时的餐后不规则活动。这种餐后反应的持续时间直接同下列因素有关：消化的食物量、食物稠度(液体或固体)和食物的生物化学组成。

另外还存在餐前和餐后肠运动的昼夜节律。同在白天相同膳食引起的餐后反应相比，在夜间引起的餐后不规律运动持续时间要更短一些。

通常，肠运动的失调引起肠机能紊乱。必须把这些看作是消化道的神经激素控制失调，主要引起运动活性的改变，这种改变可以引起肠分泌紊乱和过敏。这些失调能被应激或其他心理学疾病加剧。

在这些由肠运动机能失调引起或能够引起肠运动机能失调的消化疾病中，特别可以提到的有：过敏性肠综合症、慢性自发性便秘、与肠炎症疾病相关的消化运动障碍和引起肠运动失调的消化道疾病。

过敏性肠综合症是所有消化道机能疾病中常见的。其临床上表现为不同的胃肠疾病。该综合症的特征为：频繁腹痛，并伴有由餐前和餐后肠异常运动引起的便秘或腹泻：

-在餐前期间，整个昼夜期间病人表现出迁移性肌电复合波的周期性失调。确实，对于健康人来说，白天的肌电复合波周期比夜间长；对于患者来说，白天的肌电复合波周期和夜间一样短。

因此，过敏性肠综合症表现为：复合波频率的昼夜变化消失(PhillipsS．F．，胃肠运动失调的药物治疗中过敏性肠和假梗阻的运动模式(Motorpatterns in the irritable bowel and pseudo-obstruction inPharmacotherapy of gastrointestinal motor disorders)．Edit．J．DentReed Healthcare Communications Sydney 199，pp57-66)和回肠运动尤其表现为引起剧烈肠痉挛的强烈不规则和快速扩展运动部位。

-在餐后期间，Evans等(过敏性肠综合症中的胃轻瘫和小肠机能失调。Dig．Dis．Sci．，1997，42，pp2087-2093)描述了在餐后不规则运动期间餐前肌电复合波表现异常。

更通常地，在该综合症中，肠经常以夸大的方式对某些刺激例如进食或激素(如缩胆囊素)作出反应。

这些观察明显表明：治疗与肠过敏性综合症相关的消化疾病包括对餐前和餐后运动的调节。

慢性自发性便秘的表现为：大便频率小于每星期一次。其生理病理学原因是未知的，富含纤维的食物和应用轻泻药的常规治疗方法通常是无效的，其原理越来越有争议。这种疾病尤其影响女人，通常在青春期间开始发生。这些患者显示结肠传递时间大大减慢。已经表明：最严重的便秘中运动失调已经不限于结肠，而且扩展到小肠和胃。因此，最近表明：在白天和夜间，肌电复合波显示反常(Panagamuwa B．等，患有慢性自发性便秘的病人回肠末端的运动异常。Br．J．Surg．，1994，81，pp685-1688)。

肠炎症疾病是经常发作并有时缓和的慢性疾病。其特征是肠免疫系统的高活动状态，其原因是未知的。三种主要的慢性肠炎症疾病为：出血性直肠结肠炎、节段性回肠炎和结肠炎。出血性直肠结肠炎基本上感染结肠并伴有严重的腹泻；除感染一部分回肠末端外，不感染小肠。节段性回肠炎可以感染消化道的各个区域，尽管最常见的炎症部位是回肠末端和回肠结肠。结肠炎主要感染结肠。这些疾病的原因经常是不确定的，这些急性或慢性综合症可以被应激状态引起或加剧。

在这些疾病中，炎症不但感染肠粘膜，而且感染肠壁的最深层，包括：神经元和平滑肌细胞。许多在动物和人中进行的研完表明：该炎性综合症不但在发炎部位而且在正常部位伴有肠运动失调。因此，在患有溃疡性结肠炎的患者中观察到胃排空和口-盲肠传递时间的变化。在大鼠中诱发的实验性结肠炎中，已经显示：回肠运动也被扰乱，由于静止期缩短，回肠肌电复合波频率异常增加(Aube A．C．等，在患有由三硝基苯磺酸诱导的结肠炎的大鼠中非炎症回肠中肌电活性的改变．Neurogastroenterol．Motility，1999，11．pp．55-62)。