[发明专利]低剂量艾替开韦制剂及其应用

说明书

艾替开韦(Entecavir)，[1S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是用于治疗乙肝病毒感染的抗病毒剂，目前正在进行临床评价。

Zahler等人在美国专利5206244中公开了艾替开韦及其治疗乙肝的应用。该专利公开的口服或非胃肠给药的有效抗病毒剂量为约1.0-50mg/kg体重，该所需剂量可以适当的时间间隔每日给药数次。

Bisacchi等人在WO 98/09964中公开了改进的合成艾替开韦的方法。

本发明涉及含有低剂量艾替开韦的药物组合物及这类低剂量组合物用于安全有效治疗乙肝病毒感染的应用。

本发明还涉及用低剂量的艾替开韦与其他药物活性物质联合治疗乙肝病毒感染的方法。适合该目的的其他物质包括其他抗病毒剂和/或免疫调节剂。艾替开韦和一种或多种其他药物活性物质可结合在同一种剂型内或者可以各自独立的剂型按照处方计划同时或顺序给药。

本发明还涉及含有低剂量药物活性物质的口服给药的药物组合物。该组合物是通过使药物活性物质的颗粒粘着在载体基质的表面获得的。使药物活性物质沉着在载体基质上的方法是为了使活性物质/载体基质颗粒的聚集降低到最少。

本发明涉及含有约0.001mg-约25mg低剂量抗病毒剂艾替开韦的药物组合物，该组合物每日给药一次用于治疗成人患者的乙肝病毒感染。优选的药物组合物含有约0.01mg-约10mg的艾替开韦，最优选的药物组合物含有约0.01-约5mg艾替开韦。并且，这类优选的和最优选的药物组合物每日给药一次用于治疗成人患者的乙肝病毒感染。

术语成人患者被定义为年龄为约16岁或16岁以上并且体重等于或高于50公斤的患者。含有上述范围低限量艾替开韦的药物组合物适于对儿童患者或体重低于50公斤的患者给药。

用于每日给药的上述低剂量艾替开韦药物组合物还可不太经常性地对某些患者给药。例如，对通过每日服用低剂量艾替开韦药物组合物进行治疗而使他们的乙肝病毒感染得到控制的患者可施行维持治疗方案以使其免受进一步的感染。这种维持治疗方案包括每日不足一次地服用低剂量艾替开韦组合物。例如，每三或四天给药一次或者每周给药一次就足矣。

本发明的低剂量艾替开韦药物组合物可配制成经任何适当途径给药的形式。例如优选的口服给药组合物可以是片剂、胶囊、颗粒或粉末形式，或者可以是酏剂、溶液或悬浮液形式。按照本领域熟知的方法，低剂量艾替开韦药物组合物还可配制成非胃肠、直肠或经鼻腔给药的形式。这类制剂可包括可药用赋形剂，所述赋形剂包括这类组合物中常用的膨胀剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等。本发明还包括缓释制剂。

现在出人意料地发现，每日服用一次本发明的低剂量艾替开韦药物组合物可有效地治疗乙肝病毒感染，而不会产生在美国专利5206244中描述的高剂量方案给药带来的有害副作用。

本发明还涉及用上述的低剂量艾替开韦组合物联合一种或多种其他药物活性物质治疗乙肝病毒感染的方法。适于该目的的其他药物活性物质包括一种或多种抗病毒剂，例如地丹诺辛、拉米夫定、abacavir,adefovir,adefovir dipivoxil，泛昔洛韦，(2R,4R)-4-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-羟甲基-1,3-二氧戊环(DPAD)、乙肝免疫调节蛋白(Enzo Biochem的EHT 899)、emtricitabine、1-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(FMAU)、GLQ-223(化合物A,α-天花粉蛋白)、epvudine(L-dT)、epcitabine(L-dC)、利巴韦林、tenofovir(PMPA)、2′,3′-二脱氧-2′,3′-二脱氧-β-L(-)-5-氟胞苷[L(-)Fd4C]，以及其他氟代L-和D-核苷。适于该目的的药物活性物质还包括一种或多种免疫调节剂，例如α-干扰素、β-干扰素、pegylated干扰素、α-胸腺素和乙肝疫苗，例如HBV/MF59、Hepagene和Theradigm-HBV。

当其他药物活性物质适于口服给药时，他们可与低剂量艾替开韦结合形成单剂量的片剂或胶囊。如果一种或多种其他药物活性物质不能与艾替开韦相容性地结合在同一种剂型中，例如，如果给药方式不同或者如果给药频率不同，则一种或多种其他的药物活性物质可单独给药。一种或多种其他活性物质的给药量是其单独治疗的常用量或者由治疗的医师来决定减少用量。独立的剂型形式可按照处方计划同时或顺序给药。