[发明专利]一种新的多肽——人神经调节蛋白22.55和编码这种多肽的多核苷酸

说明书

本发明属于生物技术领域，具体地说，本发明描述了一种新的多肽——人神经调节蛋白22.55，以及编码此多肽的多核苷酸序列。本发明还涉及此多核苷酸和多肽的制备方法和应用。

神经调节蛋白(NRG1)属于一个由神经原细胞或间质细胞产生的膜结合蛋白或分泌蛋白家族，该神经调节蛋白作用于一系列不同的细胞类型[Lemke，G.(1996)Mol.Cell.Neurosci.7，247-262]。NRG1能刺激ErbB2/Neu的磷酸化，从而产生乳房瘤[Holmes，W.E.，Sliwkowski，M.X.，Akita，R.W.，Henzel，etal.，(1992)Science 256，1205-1210][Wen，D.，Peles，E.，Cupples，R.，etal.，(1992)Cell69，559-572]。NRG1是一个乙酰胆碱受体和一个胶质生长因子[Falls，D.L.，Rosen，K.M.，et al.，(1993)Cell 72，801-8151。NRG1基因有许多不同剪切方式的转录单元，大多数这些转录单元编码完整的包含一个分子外表皮生长因子(EGF)式结构域膜蛋白。大量的EGF式结构域结合于NRG1受体并且刺激细胞反应。并且NRG1结合ErbB3或ErbB4后能激活ErbB2[Plowman，G.D.，Green，J.M.，Culoscou et al.，(1993)Nature(London)366，473-475][Carraway，K.L.R.&Cantley，L.C.(1994)Cell78，5-8]。NRG1、ErbB2、ErbB4对于心脏的发育起着重要作用，并且发现表达于心内膜的NRG1在心肌中是一个重要的能激活ErbB2和ErbB4的配基。有趣的是研究发现NRG1和ErbB2在后脑的发育中起着不同的于ErbB4的作用。

最近，科学家新发现了一个NRG1关联配基，命名为NRG3。NRG3在神经组织中以富含信号的模式表达，并且也是ErbB4的配基。NRG3这个新的EGF蛋白配基家族成员和NRG1蛋白家族成员既有联系，又有区别。NRG3的类EGF结构域与heregulinβ-1有31％的一致性，N末端结构域与SMDF相似，并且与许多NRG1家族成员一样缺少Ig-like和kringle-like结构域。NRG3缺乏一个通常出现于分泌蛋白的疏水性N末端信号序列，但却包含一个无极性或不带电荷氨基酸区域。在SMDF中也有相似的序列，该序列是一个内部的不会分裂的信号，该信号指导调节内质网的转膜过程。NRG3细胞外结构域缺少N糖基化作用位点，但含有O糖基化作用位点，细胞内结构域含有7个酪氨酸。

NRG3的类EGF结构域结合于ErbB4并刺激受体的酪氨酸的磷酸化作用。ErbB4与NRG3的类结构域的结合能被NRG1-β1的类EGF结构域竞争，这表明他们的结合位点是重叠的。NRG3最多表达于神经组织，亦表达于大脑、心脏和骨骼肌组织。

通过基因芯片的分析发现，在正常脑、肝癌、肌肉、胎脑、胎肾，胎肺、胎肝、甲状腺、胸腺、成人肝、肺、胶质瘤中，本发明的多肽的表达谱与神经调节蛋白的表达谱非常近似，因此二者功能也可能类似。本发明被命名为人神经调节蛋白22.55。

由于如上所述人神经调节蛋白22.55蛋白在调节细胞分裂和胚胎发育等机体重要功能中起重要作用，而且相信这些调节过程中涉及大量的蛋白，因而本领域中一直需要鉴定更多参与这些过程的人神经调节蛋白22.55蛋白，特别是鉴定这种蛋白的氨基酸序列。新人神经调节蛋白22.55蛋白编码基因的分离也为研究确定该蛋白在健康和疾病状态下的作用提供了基础。这种蛋白可能构成开发疾1病诊断和/或治疗药的基础，因此分离其编码DNA是非常重要的。

本发明的一个目的是提供分离的新的多肽——人神经调节蛋白22.55以及其片段、类似物和衍生物。

本发明的另一个目的是提供编码该多肽的多核苷酸。

本发明的另一个目的是提供含有编码人神经调节蛋白22.55的多核苷酸的重组载体。

本发明的另一个目的是提供含有编码人神经调节蛋白22.55的多核苷酸的基因工程化宿主细胞。

本发明的另一个目的是提供生产人神经调节蛋白22.55的方法。

本发明的另一个目的是提供针对本发明的多肽——人神经调节蛋白22.55的抗体。

本发明的另一个目的是提供了针对本发明多肽——人神经调节蛋白22.55的模拟化合物、拮抗剂、激动剂、抑制剂。

本发明的另一个目的是提供诊断治疗与人神经调节蛋白22.55异常相关的疾病的方法。