[发明专利]丹参酮前体脂质体球形粉末制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种天然药物有效成分脂质体制剂，尤其涉及一种丹参酮前体脂质体球形粉末制剂，以及该粉末制剂的制备方法。

丹参酮(tanshinone)为一种从中草药丹参中提取的脂溶性有效成分，为一种天然提取物，不仅具有天然抗氧化性、心血管药理作用以及抗菌消炎作用，还具有明显的抗肿瘤作用(梁勇，羊裔明，袁淑兰。丹参酮药理作用及临床应用研究进展。中草药。2000,31(4):304-306)。然而，丹参酮为难溶性药物。经小白鼠耐缺氧模型筛选，仅隐丹参酮稍有活性，但经冠心临床观察，效果不明显，将丹参酮的两个主要化学成分：丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA，分别给动物连续给药一个月，结果仍未见效(钱名望，杨保津，顾文华，等。丹参有效成分的研究。化学学报。1978,36(3):199-205)。脂质体作为一种新的药物载体，能使药物靶向于特定的组织，激活机体自身的免疫功能，改变药物在体内的分布，并对易氧化水解的药物具有保护作用，能延缓药物的释放，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。但是，脂质体以溶液状态存在时具有不稳定的缺陷，如脂质体的氧化水解、粒子的聚集、溶液的分层、药物的渗漏等，大大限制了其作为药物载体的应用。前体脂质体是指一种干燥的具有良好流动性的粉末，应用前与水水合即可分散成等张的脂质体，这种脂质体解决了稳定性和高温灭菌等问题，为工业化生产奠定了基础(陆彬。药物新剂型与新技术。北京：人民卫生出版社，1998)。前体脂质体的制备方法主要有冷冻干燥法、喷雾干燥法(Goldbach P,Brochart H,Stamm A.Spray-Dfying of liposomes for a pulmonaryadministration.Ⅰ.Chemical stability of phospholipids.Drug Der IndPharm,1993,19(19):261l-2622;Goldbach P,Brochart H,Stamm A.Spray-Drying ofliposomes for a pulmonary administration.Ⅱ.Retention of encapsulated materials.Drug Der Ind Pharm,1993,19(19):2623-2636)，等。其中喷雾干燥法干燥时间短，成本低，是一种可以工业化生产的方法。

本发明的目的之一在于提供一种具有良好外观和流动性的丹参酮前体脂质体球形粉末制剂，不仅可以达到提高丹参酮生物利用度的目的，还可解决使丹参酮脂质体贮存过程中的稳定性问题。

本发明的目的之二在于公开上述丹参酮前体脂质体微球制剂的制备方法，尤其是喷雾干燥方法。

本发明的构思是这样的：

本发明先采用薄膜分散法制备丹参酮脂质体混悬液，然后在一定条件下喷雾干燥，通过调整喷雾干燥的条件来控制干燥粒子粉末的形貌。丹参酮脂质体处方组成尽可能采用价格低廉的产品，以降低成本。

实现本发明的技术方案如下：

本发明所说的丹参酮前体脂质体球形粉末制剂为一组合物，其组分和含量包括：

丹参酮              0.1～6％

磷脂                30～60％

胆固醇              5～40％

聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 5～40％

支持剂              5～40％

以上均为质量百分比。

所说的丹参酮为中草药丹参提取物，该提取物的提取方法可见文献“雷其云，朱新民，朱素琴，等。丹参酮治疗宫颈糜烂111例的疗效。陕西新医药，1984,13(3):61-62”。

所说的磷脂为二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰鞘磷脂、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱，卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸或二棕榈酰磷脂酰丝氨酸中的一种，优选的为大豆卵磷脂；

所说的支持剂为蔗糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖、山犁醇，优选的为蔗糖。

采用的胆固醇和聚乙烯吡咯烷酮的量增多，脂质体对丹参酮的包封率就相对增高，胆固醇和聚乙烯吡咯烷酮的量增多还使稳定性也相对增加；支持剂的量增多，丹参酮前体脂质体更容易水合而重建脂质体，重建的脂质体的团聚现象减少，粒度和形貌更容易恢复到原脂质体的状态。然而，从经济角度考虑，所采用的脂质膜材、聚乙烯吡咯烷酮和支持剂的量越多，成本也就越高。因此，上述组合物的比例最好为：