[发明专利]具有抗真菌活性的三唑衍生物

说明书

本申请涉及具有极好的广泛抗真菌活性的三唑衍生物，涉及上述衍生物的某些晶形，涉及含这些衍生物的药物组合物，还涉及这些衍生物用于预防和治疗真菌感染的用途，以及涉及用于制备这些衍生物的中间体。

具有下列通式的抗真菌三唑衍生物公开在日本专利申请(Kokai)Hei8-333350和EP-A-0841327中：其中R^a代表氢原子或烷基，R^b代表烷基，Ar¹和Ar²可分别代表任意取代的苯基，q和r可分别代表1，R^c、R^d、R^e和R^f各自代表氢原子。其中硫原子被亚甲基代替的类似化合物公开在日本专利申请(Kokai)Hei 11-80135和WO-A-99/02524中。

这些现有技术中的化合物具有好的抗真菌活性。但是，还需要具有改进的抗真菌活性、稳定性、药物动力学和安全性的化合物。

因此本发明的一个目的是提供具有抗真菌活性的一系列新化合物。

根据说明书所述，本发明的其它目的和优点是显而易见的。

本发明的化合物是具有下列式(I)的化合物和药学上可接受的盐及其酯衍生物：其中Ar为苯基，它可以被1-3个取代基任意取代，该取代基选自由卤原子和三氟甲基组成的组。

本发明还提供了晶形化合物(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇[见下面式(Ib)]：

本发明因此还提供了一种药物组合物，该组合物包括有效量的药理学上的活性化合物和药学上可接受的稀释剂或载体，其中所述的药理学上的活性化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物。

本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物作为药剂的应用，以及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物用于制备预防或治疗真菌感染的药剂的应用。

图1表示通过用铜Kα射线，λ＝1.54的粉末法、第一种晶形(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的X射线衍射图。该粉末X射线衍射图的垂直轴表示单位为计数/秒(cps)的衍射强度，水平轴表示值为2θ的衍射角度。

图2表示通过用铜Kα射线，λ＝1.54的粉末法、第二种晶形(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的X射线衍射图。该粉末X射线衍射图的垂直轴表示单位为计数/秒(cps)的衍射强度，水平轴表示值为2θ的衍射角度。

属于基团Ar上的任意取代基的卤原子的例子包括氟原子、氯原子和溴原子。优选氟原子和氯原子，氟原子为最佳优选。

取代基Ar的例子包括苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟苯基、三氯苯基、三溴苯基、(三氟甲基)苯基、双(三氟甲基)苯基、三(三氟甲基)苯基、氟代(三氟甲基)苯基和氯代(三氟甲基)苯基。Ar基团优选可被1个或2个选自氟原子、氯原子和三氟甲基的取代基取代的苯基。Ar的更好的优选是用1或2个氟原子取代的苯基。取代基Ar另外的更好优选是2-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基，特别优选2-氟苯基或2，4-二氟苯基。取代基Ar的最佳优选是2，4-二氟苯基。

本发明的式(I)化合物可以立体异构体和几何异构体的形式存在。在式(I)化合物中有两个不对称碳原子、由此每个碳原子可以是R或S构型。优选两者均为R构型。可以通过常规的光学拆分法分离这些光学异构体。任何给出的式(I)化合物的四种可能的光学异构体中的每一种都可以通过不对称合成法制备。这些光学异构体也可以通过常规技术如分级结晶和色谱法来分离。

式(I)化合物具有2，5-双取代-1，3-二噁烷环。因此，它们可以以2-和5-位的顺式或反式异构体的形式存在。优选反式异构体。这些顺式和反式异构体可以通过常规技术如分级结晶和色谱法来分离。